2011年执业药师考试辅导《药物化学》讲义0901.docVIP

第九章　镇静催眠药及焦虑药　　本章的学习方法：　　1、本章所有代表药均有不同程度的中枢神经抑制作用，在临床上用于镇静、催眠、抗焦虑，一些药还可抗癫痫，故讲课中对每个药不再论述其药理作用。　　2、药物分两大类，即苯二氮（艹卓）类和非苯二氮（艹卓）类　　3、苯二氮（艹卓）类药物均被列为国家二类精神药品，其销售和使用受到一定的限制。而 三唑仑属于精一类　　4、苯二氮（艹卓）类共有8个代表药，以地西泮为典型，掌握苯二氮（艹卓）类共同的结构特点、理化性质、体内代谢等，其他的代表药只分析其不同点及特殊的考点，比照学习，不再详细介绍。　　一、苯二氮（艹卓）类　　（一）地西泮（精二类）　　　　1、结构特点：　　（1）苯并二氮（艹卓）基本母核　　（2）1甲基，5苯基，7氯　　2、性质（苯并二氮（艹卓）的 共有的性质）　　有内酰胺（1,2位）和亚胺（4,5位）结构，化学性质不稳定　　（1）水解开环发生在1,2位或4,5位，两反应平行进行　　（2） 4,5 开环是可逆的，在体温和酸性条件下，4,5位间开环水解，当pH提高到中性时重新环合，不影响生物利用度　　　　　　　　结构特点：　　（1）同地西泮　　（2）1位无甲基，5苯基， 7硝基　　对婴儿痉挛也有效　　　　　　　　　　（1）3位引入羟基降低毒性，并产生手性碳，其光学异构体活性有差别。可能与七元环的构象有关，奥沙西泮3位羟基为平伏键的构象稳定，对受体亲和力强，故右旋体比左旋体作用强。　　（2）7位有吸电子基可增加活性，吸电子越强，作用越强，其次序为NO 2BrCF3Cl　　（3）5位的苯是产生药效的重要基团，5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团（如F、Cl ）可使活性增强。　　（4）1,2位拼入三氮唑可提高稳定性，并提高与受体的亲和力，活性显著增加。　　（5）苯环用生物电子等排体噻吩杂环置换，保留活性。　　（6）1位取代基在体内代谢去烃基，仍有活性。　　二、非苯二氮（艹卓）类　　苯二氮（艹卓）类对受体亚型无选择性，具有耐药性、依赖性等缺点，非苯二氮（艹卓）类特异性与苯二氮（艹卓）受体亚型结合　　　　3、性质：有较弱的碱性（pK a=6.2）和较好的亲脂性（1gP=3.85），生物利用度好　　4、代谢：被氧化为 带有羧基的无活性代谢物，作用时间短。　　　　2、手性碳：含有一个手性中心，有旋光性，佐匹克隆为消旋异构体，其5-S-（+）异构体为艾司佐匹克隆　　3、作用机制：最早发现的对 苯二氮（艹卓）受体有高亲和力的非苯二氮（艹卓）结构类型。　　与苯二氮（艹卓）类药物类似，广泛地作用GABA A受体。　　4、药物相互作用：与中枢抑制药物（乙醇、抗惊厥药、抗抑郁药物、抗组胺药物）合用时，可能会发生药物相互作用，应调整使用剂量。服药时禁酒。　　　　3、代谢：首过代谢，氧化成5-氧代扎来普隆，及 N-去乙基扎来普隆，均无活性　　　　2、作用机制及特点：抗焦虑药， 5-HT 1A受体部分激动剂，高亲和力，无苯二氮（艹卓）类的不良反应（镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。　　3、代谢：代谢产物之一是6-羟基丁螺环酮，对5-HT 1A受体的亲和力接近丁螺环酮，且血药浓度高于丁螺环酮40倍。故丁螺环酮的绝大部分临床疗效应由其活性代谢产物6-羟基丁螺环酮贡献。 　　代谢产物5-羟基丁螺环酮无活性，而1-（2-嘧啶基）哌嗪有一定活性 2