2011年执业药师考试辅导《药物化学》讲义1101.docVIP

第十一章　抗精神失常药　　本章药物代表药多达30个，而且有19个是新增加的，新增加量很大，是难度比较大的一章 分抗精神病和抗抑郁两大类 第一节　抗精神病药 　　按化学结构分五类：　　吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯二氮类及其衍生物和苯酰胺类。　　一、吩噻嗪类　　本考点的学习方法：以氯丙嗪为重点，掌握吩噻嗪类的结构特点、理化性质、稳定性、代谢、构效关系、毒性及使用特点，其它比照氯丙嗪掌握不同考点　　（一）盐酸氯丙嗪　　　　1.基本结构：噻嗪环（5S10N），2氯，10丙氨基　　2.性质： 易被氧化，在空气或日光中放置，渐变为红色。注射液加抗氧剂 （共性）　　3.光毒化反应，吩噻嗪类特有的毒副反应 避免日光照射 （共性）　　4.作用机制：阻断脑内多巴胺受体，副作用也与此机制有关（锥体外系副作用 ）（共性）　　5.用途：强安定剂，精神分裂、镇吐、人工冬眠等　　6.吩噻嗪类的代谢（共性）　　　　（1）代谢过程是非常复杂的，产物几十种以上　　（2）代谢过程 主要是氧化，均无活性（5位S、苯环的氧化）　　（3）侧链N的脱烷基反应，单脱甲基氯丙嗪及双脱甲基氯丙嗪，均可与多巴胺D2受体作用，为活性代谢物。　　　　考点：氯丙嗪10位丙基侧链的二甲氨基换成 羟乙基哌嗪，其它相同　　　　　　考点： （1）氟奋乃静的羟乙基用甲基替代。　　（2）活性代谢产物为硫氧化物、N-去甲基和7-羟基代谢物，半衰期长。　　（3）与抗高血压药合用，致体位性低血压。与舒托必利合用增加室性心律紊乱危险。与其他阿托品类药物合用，不良反应相加。　　小结：吩噻嗪类药物的构效关系　　　　以氯丙嗪为先导化合物，对吩噻嗪类进行结构改造。三方面：　　1.吩噻嗪环上的取代基。　　2.10位N上的取代基。　　3.三环的生物电子等排体　　1.吩噻嗪环只有2位引入吸电子基团时可增强活性。作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比，CF3ClCOCH3HOH。2位乙酰基可降低药物的毒性和副作用。　　2.母核上的10位N原子与侧链碱性氨基之间 相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构。　　3.侧链末端的 碱性基团常为叔胺，如二甲氨基；也可为氮杂环，以哌嗪取代作用最强。侧链还与副作用有关，为脂肪胺时，具有中等锥体外系副作用，为哌啶时，锥体外系副作用较小。　　　　考点：1.结构：吩噻嗪环上10位氮原子用碳取代　　2.与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。　　顺式（cis，Z型）异构体的活性大于反式（trans，E型）。顺式与多巴胺受体的构象能部分重叠而有利于与受体的相互作用。　　3.性质：光照和碱性条件下，发生双键的分解，生成2-氯噻吨和2-氯噻吨酮。　　4.显著的止吐和镇静作用　　　　考点：1.结构，氯普噻吨10位侧链换成 羟乙基哌嗪　　2.是顺式和反式的混合体。对多巴胺D1、D2受体均有阻断作用。　　3.抗精神病、抗抑郁和抗躁狂作用。　　4.药物相互作用：增加乙醇、巴比妥类及其他中枢抑制药的作用。与甲氧氯普胺（胃动力）和哌普嗪（抗精神病）合用，增加锥体外系症状的发生。　　　　考点：1.结构：丁酰苯基，哌啶　　2.机制：通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用。治疗各种精神分裂症及躁狂症，对止吐也有效。　　2.副作用： 锥体外系副作用高，且有致畸作用。　　3.代谢：活性产物是 酮的还原，以及哌啶脱烷基，继而进行氧化生成的对氟苯丁酮酸。半衰期长　　4.长效药氟哌啶醇癸酸酯，是本品和 癸酸的酯化物　　　　1.结构：苯酰胺类，有手性碳，S-（-）-异构体具抗精神病活性，临床用外消旋体。（已有左旋体上市）　　2.性质：氢氧化钠中加热，水解释放出 氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。　　3.用途：治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症、抗抑郁、止吐，优点是很少有锥体外系副作用。　　4.其作用机制：对多巴胺D 2受体有选择性阻断作用　　五、二苯并二氮（艹卓）类和二苯并氧氮（艹卓）类　　本考点的学习方法：　　1.共9个药物，数量较大，首先记住共同结构特征都是三个环的拼合，以氯氮平为例：是二苯并二氮（艹卓）类，如果其5位 N被O取代，称二苯并氧氮（艹卓）类 ，对各个药物掌握其分类　　2.均为抗精神病药物，故不一一深入介绍各药的临床作用　　3.关于药物代谢，因为内容太多，只掌握代谢后产生活性物质的或有特殊性的代谢反应，其它的代谢不会是考点　　　　　　考点：1.结构：二苯并二氮（艹卓）类，11位 甲基哌嗪　　2.代谢：去甲基氯氮平和氯氮平-N -氧化物　　3.作用机制：多巴胺D 1～D4受体抑制剂，是非典型精神病药物（较少产生锥体外系副作用）　　4.作用：可降低患者自杀的危险。