2010年执业药师考试辅导《药理学》讲义0501.docVIP

第五章　抗菌药物概论 　　　　一、常用的术语　　1.抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范围。　　①窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某些菌属称为窄谱抗菌药。　　②广谱抗菌药：抗菌谱广泛者称为广谱抗菌药。　　2.抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。　　一般采用体外方法定量测定抗菌活性。　　能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度称最低抑菌浓度（MIC），能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%受试微生物）的最低浓度称为最低杀菌浓度（MBC）。　　3.化疗指数：某药的动物半数致死量（LD50）与该药动物的半数有效量（ED50）的比值称化疗指数，以此评价药物的安全性。化疗指数越大，表示该药的疗效越好，毒性越小。　　4.抗菌后效应（PAE） 当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。　　　　二、主要作用机制　　　　（一）抑制细菌细胞壁合成　　β-内酰胺类抗生素和青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使转肽酶活性降低，抑制转肽作用，使粘肽不能合成，造成细胞壁缺失，从而发挥抗菌作用。　　 　　（二）抑制细胞膜功能　　通过抑制细胞膜功能发挥抗菌作用的抗生素，多粘菌素、制霉菌素、两性霉素等均可以使胞浆膜通透性增加，导致菌体的氨基酸、蛋白质及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭细菌的作用。 　　（三）抑制或干扰蛋白质合成　　氨基糖苷类、四环素类抗生素：作用于细菌核糖体的30S亚基。　　氯霉素、克林霉素、大环内酯类：作用于50S亚基，分别作用于细菌蛋白质合成过程中的起始阶段、肽链延长阶段和终止阶段，而抑制菌体蛋白质合成。　　（四）影响核酸代谢　　1.喹诺酮类：抑制DNA回旋酶（拓扑异构酶Ⅱ），抑制敏感细菌的DNA复制和mRNA的转录，从而导致细菌死亡；　　2.利福平：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。　　3.磺胺类：抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的合成。　　　　三、细菌耐药性　　由于抗菌药物的广泛使用，各种微生物势必加强其防御能力，抵御抗菌药物的侵入，从而使微生物对抗菌药物的敏感性降低甚至消失，此称为耐药性或抗药性。　　（一）耐药性的种类　　1.天然耐药性：是染色体介导的代代相传的耐药性。　　2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药物抑制或杀灭。　　（二）耐药性产生机制　　1.产生灭活酶 　　①水解酶，耐药菌产生裂解其结构中的β-内酰胺环的β-内酰胺酶，如青霉素酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶。　　②钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生索耐药的革兰阴性菌，可产生多种钝化酶。　　2.改变靶部位 抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性。　　3.增加代谢拮抗物 磺胺药与金黄色葡萄球菌接触后，使对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加20～100倍，从而使金黄色葡萄球菌产生抗药性。　　4.改变通透性 细菌通过各种途径使药物不易进入菌体细胞外膜，而对青霉素等有天然屏障作用。　　5.加强主动外排系统 经其外排引起耐药的抗菌药物有四环索、氟喹喏酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类等。　　6.其他　　（1）对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌等是由于拓扑异构酶Ⅱ的结构改变所致。　　（2）对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药是由于降低了RNA聚合酶的亲和力。　　（3）耐红霉素的大肠杆菌中都存在红霉素酯酶，其能酯解红霉素的大环内酯结构。　　　　四、抗菌药物的合理应用及联合应用　　（一）明确病因，针对性选药　　确定感染部位、致病菌种类及其对抗菌药敏感度为抗菌药合理应用的前提。选择适当的药物进行经验治疗。　　（二）根据药物动力学特征合理用药　　1.时间依赖性抗生素：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药。　　2.浓度依赖性抗菌药物：采用每天一次给药可能更合理，不仅能提高峰值浓度，还能明显降低谷浓度，从而提高疗效，降低毒副作用。　　（三）根据患者的生理病理情况合理用药　　1.新生儿因肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差，一些毒性大的抗菌药物，均应尽量避免使用。　　①主要经肝代谢的：氯霉素、磺胺类。　　②主要自肾排泄的：氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类。　　③对儿童生长发育有影响的：四环素、氟喹诺酮类。　　2.妊娠期，应避免使用对母婴有一定毒性的药物。　　3.老年人：肝、肾等器官功能减退，应避免应用毒性大的氨基糖苷类。　　4.肾功能减退时不宜或尽量避