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染色体保护者―端粒和端粒酶[摘要]端粒是位于染色体末端、能保护染色体不被降解的特殊结构。端粒酶则是能合成端粒DNA的酶，使得端粒的长度和结构得以稳定。端粒和端粒酶的发现推动了科学家对人类衰老和肿瘤发生机制的研究，有助于相关疾病的预防和治疗。文章对端粒和端粒酶的发现过程、其主要结构和功能、以及与相关疾病的预防和治疗作了简要介绍 [关键词] 端粒 端粒酶 结构 功能 XX年10月5日，瑞典皇家科学院将诺贝尔生理学或医学奖授予了3位美国科学家：伊丽莎白Elizabeth H.Blackburn），卡萝尔Carol W. Greider）和杰克Jack W. Szostak）。诺贝尔奖主页上介绍他们获奖的原因是揭示了“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的” 端粒是一种在染色体末端部分的一个帽子样的特殊结构（图1），其主要作用是使染色体不被降解。端粒酶则是帮助端粒合成的分子，它维持着端粒的长度和结构的稳定，从而保护染色体。绝大多数成体细胞缺乏端粒酶，导致端粒保护染色体的功能逐渐丧失，这被认为是决定细胞寿命的一个重要因素〔1〕。而在一些细胞中，如胚胎干细胞和癌细胞，端粒酶的活性高度表达，使得这些细胞不断分裂却不会遭受染色体损伤，延迟了衰老〔2〕。同时，一些遗传病也是由于端粒酶活性的缺失而导致的。正是由于这三位科学家开创性的工作，向人们揭开了端粒和端粒的神秘面纱，并了解了它们与人体衰老和许多疾病的关系。而整个端粒和端粒酶的研究进程就像相继解开一个个智力谜团一样有趣，充满了思想的光辉。重现这个思路对广大教师和学生都是有启发意义的。本文也提供了一个很好的科学问题推演的教学案例 图1端粒及其基本结构 1端粒和端粒酶的发现 染色体末端对于染色体稳定性的重要作用，最早是在上世纪30年代，Barbara Mclintock（因为发现玉米的转座子获得诺奖）和Hermann Muller（因为发明用X射线突变基因而获得诺奖）在对玉米和果蝇的研究中提出来的〔3，4〕。Muller用希腊“末端”（telos）和“部分”(meros)这两个单词组成了端粒的新词（telomere）。Mclintock猜测这些末端特殊结构的缺少会使染色体在有丝分裂时易发生融合或断裂，伤害细胞。XX年代早期，Leonard Hayflick发现人的成纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的。后来许多实验证明，正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养，其分裂次数总存在一个“极限值”。如人胚成纤维细胞在体外培养时只能增殖60~70代。而细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。例如体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。细胞DNA每复制一次，端粒就缩短一段，当缩短到一定程度时，可能会相关基因表达，导致不可逆地退出细胞周期，从而走向衰亡 那么端粒为什么与众不同呢？它的DNA序列有没有特殊性？1978年伊丽莎白通过体外DNA复制实验，推断出模式生物四膜虫（Tetrahymenathermophila）的端粒中含有许多重复的5’-CCCCAA-3六碱基序列〔5〕。同时，杰克1980年，当伊丽莎白报道她关于端粒DNA的发现时，引起了杰克的极大兴趣。于是二人合作将新发现的四膜虫端粒序列和人工染色体连接到一起，而后导入酵母细胞。奇迹出现了，人工染色体不再降解，可以在细胞内正常复制〔6〕。这一方面证实了端粒对染色体的保护作用，也使DNA的大片段克隆成为可能。后来，这一发明成为基因组大规模测序的基础之一，这也是杰克DNA既有高度的保守性，如原生动物、植物和动物的序列都很相似，又有种属特异性。如人和哺乳动物为TTAGGG，草履虫为TTGGGG 1984年，伊丽莎白发现了一个有趣的现象：带着四膜虫端粒DNA的人工染色体导入到酵母后，复制后被加上的是酵母端粒序列〔7〕。于是第二个问题产生了，为什么在四膜虫端粒上加的是酵母的端粒序列而不是四膜虫端粒本身的序列呢？是否酵母中存在专门的“酶”来复制端粒DNA？正是这年，卡萝尔女士作为博士生加盟了伊丽莎白实验室。她们精心讨论设计实验，用四膜虫的核抽提液与体外的端粒DNA进行温育，证明了存在一种“酶”来延伸端粒DNA。这种酶后来被命名为“端粒酶”（telomerase）〔8〕 2端粒的结构与功能 在各种原生动物、菌类、动物和植物中，组成端粒的主要结构是富含重复G的DNA序列。脊椎动物中，组成端粒的DNA序列是一种串联重复序列（TTAGGG/CCCTAA）n〔9〕。染色体末端着丝粒DNA的典型末端是在一个单链上，有一个50~300nt长的富含G的突出部分。在3末端，突出部分反向折回形成一个“环状”结构，构成染色体末端的着丝粒。重复片段的长度在染色体和物种之间有所不同。在人染色体末端，典型性戴着0.5~15kb碱基对的可