过氧化物酶体增殖物激活受体γ在淀粉样前体蛋白（APP）加工和β-淀粉样蛋白介导的细胞死亡中的作用.pdfVIP

中山大学研究生学刊 t自然科学、医学版) 第28卷第4期 JOURNAL OF THE GRADUATES VOL．28No4 2007 SUN YAT—SEN UNIVERSITY(NATURAL SCIENCES、MEDICINE) 2007 过氧化物酶体增殖物激活受体 在淀粉样前体 蛋白 (APP)加工和I3一淀粉样蛋白介导的 细胞死亡中的作用 Cristina D’ABRAMO著 陈 青 译 (中山大学药学院微生物与生化制药室广东广州510080) 摘 要：最近的数据显示，过氧化物酶体增殖物激活受体 (Peroxisome pro． 1iferator—activated receptor ，PPAR~)可参与导致阿尔茨海默氏症 (Alzheimer’S disease，AD)的淀粉样级联的调节。在本研究中我们证明了的PPAR~在培养 的细胞中过表达，急剧减少了p一淀粉样蛋白(Amyloid—p，Ap)的分泌， 在转录后水平影响淀粉样前体蛋白 (Amyloid precursor protein，APP)的表达。 APP下游调节不涉及分泌酶的通路而与对APP泛素化的显著诱导有关。此外， 我们还证明了PPAR-7能通过降低AB的分泌从而保护过氧化氢诱导的细胞坏 死。综合起来，我们的研究结果表明了一种新型机制：PPAR~激动剂对神经 元的保护作用和由于AB的积累所造成的致病作用的机制。 关键词：阿尔兹海默症；非类固醇抗炎药；过氧化物酶体增殖物激活受体 ； B一淀粉样；淀粉样前体蛋白 (APP) 导言 AD是一种渐进的和致命的神经变性无序的疾病，它的特点是AI3在细胞外斑块的 形成，以及在中枢神经系统细胞内缠结。AI3斑块的主要成分AI3肽，它是由几种蛋白 酶剪切淀粉样前体蛋白而形成的。BACE(p一分泌酶或APP的beta位点裂解酶)，这种 酶主要在Ap的N端位置进行剪切，而 一分泌酶的剪切产生了c端的肽，并释放Ap 到细胞外室。由于AB积累而产生的炎症反应不仅对AD的发病有一定的作用，还增加 了神经元的破坏。这种看法佐证了多项流行病学研究所提供的证据，那就是长期服用非 甾体抗炎药对治疗神经退行性混乱的作用¨ 。这些现已被数据支持的流行病学研究显 示，用非甾体抗炎药进行APP转基因小鼠的体内治疗显著减少了淀粉样蛋白的沉积 J， 收稿日期：2007—1 1—09 过氧化物酶体增殖物激活受体^y在淀粉样前体蛋白 (APP)加工和 13一淀粉样蛋白介导的细胞死亡中的作用 并改善其行为 。此外，非甾体抗炎药被发现能够直接影响AB的产生，提示非甾体 抗炎药的保护作用的新机制 。非甾体抗炎药的作用靶点是PPAR _7 J，PPAR,,／是配 体活化转录因子和核受体亚家族的一员 。最近的研究报告显示：PPAR 激动剂下 游调节Ap的产生，但是这一现象的机制仍有争议。Sastre等¨ 报道了PPAR 激动剂 通过对B一分泌酶的影响从而调节了APP的加工过程，而Camacho等¨ 的研究表明活 化的PPAR 直接影响到p一分泌酶分泌到细胞的稳定性，提示一种快速降解机制的激 活。此外，有人一直认为非甾体抗炎药可直接通过 一分泌酶影响淀粉样蛋白的产 生 。 本研究的目的是了解PPAR 对AD所出现的淀粉样蛋白的加工过程中的有效性角 色。我们的报告指出：在培养的细胞中过表达的PPAR 急剧减少了AI3的产生，与此 同时增加了APP的泛素化。此外，我们证明了减少AI3的分泌，保护过氧化氢诱导的细 皇l^ 箸主 1’‘‘ 萱§ 毒 - 胞坏死，揭示了一种基于具有抗炎特性的PPAR 的新型机制和由于AI3积累造成的显 著病变的作用。 A B