糖尿病肾病发病机制及治疗的研究进展.docVIP

　　糖尿病肾病发病机制及治疗的研究进展 糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病（diabetes mellitus,DM）最为常见的慢性微血管并发症之一，其病历上表现为肾小球基底增厚，系膜基质增生，引起肾小球纤维化、硬化，引起肾小球高滤过及蛋白尿，也称为糖尿病肾病肾小球硬化症。目前对于DN发病机制尚未十分清楚，可能是由多因素共同作用的结果，因此对于DN的治疗比一般肾衰更为复杂，部分患者在血糖得到控制后仍发生DN，全面深入了解DN机制有助于早期诊断和防治。本文就近年来DN的发病机制及相关治疗综述如下。 1 发病机制 1.1 代谢异常 在DN高血糖状态下，葡萄糖浓度的增高超过糖原合成及葡萄糖氧化能力，多元醇通路激活，葡萄糖转化为果糖和山梨醇，而山梨醇的扩散及转化发生障碍而大量堆积，造成细胞肿胀和破坏而变性。另外高血糖可使醛糖还原酶（AR）活性增高，细胞外胶原成分的非酶促糖化作用增强，胶原增加，细胞肌醇的降低使肌醇二磷酸转化为三磷酸肌醇不足，NA+-K+-ATP酶的活性下降，进一步加重细胞代谢及功能损伤。高糖时蛋白质、核糖等大分子物质发生非酶性糖基化，形成不可逆的晚期糖基化终末产物（AGEs），而AGEs的积聚可促进肾小球系膜增殖及肾小球基底膜增厚。AGEs与AGE受体结合后增加氧自由基的产生，激活核转录因子KB（NF-KB），大量炎性介质如白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）、黏附分子(AM)等，促进生长病变的加重[1]。研究发现AGEs还能刺激脂质过氧化形成过多的脂质过氧化物，使生物膜的之类不可逆损伤及前列腺素生成减少，PGI2和TXA2平衡受破坏，TXA2作用增强，导致血管收缩及微血栓的形成。近年来的研究显示蛋白激酶C（PKC）可通过多种途径造成DN的损害，如影响肾小球毛细血管通透性、影响Ang-Ⅱ或其他激素细胞信号传递、增高肾小球内转化生长因子-β（TGF-β）、增加肾小球内Ⅳ型胶原蛋白和纤维连接蛋白、层粘连蛋白等[2]。 1.2 肾小球血流动力学异常 糖尿病早期尤其是新诊断的T1DM患者肾小球滤过率（GFR）明显增高，随着病程的延长GFR会逐渐下降，并与病程呈正相关，因此GFR可作为DM患者肾脏功能良好的重要指标[3]。高血糖与肾小球滤过升高机制密切相关，DM患者高血糖可导致血容量扩张、肾血流量增加，GFR升高，而GFR升高的患者血糖水平及糖化血红蛋白水平均显著高于GFR正常者。GFR升高造成肾小球硬化的主要机制与肾小球入球小动脉舒缩功能损害及肾小球膜细胞(MC)释放的一系列血管活性物质的扩血管效应等有关。高糖状态下诱导蛋白激酶C活化并促进PG合成增加而降低MC对血管收缩剂的反应，因此DN是的高血糖、高氨基酸、PGE、一氧化氮(NO)等活性物质增加而进一步加重GFR，引起肾小球内压力增高，导致肾小球损害及细胞因子、生长激素释放，同时系膜增生、基膜增厚，肾小球生理结构及功能受损，最终产生大量蛋白尿而导致肾功能衰竭。 1.3 免疫损伤 研究显示DN的发生、发展可能与一些细胞因子、生长因子及黏附因子有关，白介素-1（IL-1）、TGF、血小板激活因子(PAF)、血小板源性生长子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等为可能参与DN的发病。其中以TGF-β作用最为突出，肾脏实质细胞尤其是系膜细胞合成并分泌TGF-β，该因子可上调葡萄糖转运蛋白（GLUT）-1，导致细胞内糖摄入及右旋（D）-葡萄糖的增加，同时促进细胞外基质蛋白的合成，胶原蛋白、层粘连蛋白及纤连蛋白等沉积于肾小球，促进系膜扩张剂基底膜增厚，还能刺激足突细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）及抑制细胞外基质降解酶的合成而减少细胞外基质降解，造成肾小球硬化加重[4]。VEGF在肾脏主要有足突细胞产生，具有很强的微血管渗透性，可通过增加肾小球滤过屏障对蛋白的通透性和诱导内皮细胞产生NO而促进肾小球高滤过及血管扩张，还能刺激足突细胞产生胶原Ⅳ的α3链而促进基底膜增厚。另外肾组织中的其他细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α[5]等的合成和分泌增加也可引起系膜细胞增殖、细胞外介质增加、系膜区扩张等，促进DN的发生。 1.4 遗传因素 DN的发生表现出相当高的家庭聚集现象，其发病率在不同种族中也有很大差异。杨慧云等[6]采用遗传流行病学病例对照研究方法研究了274个家系，发现病例组一级亲属子宫肌瘤患病率13.03%，显著高于对照组的8.02%，而遗传度估算结果显示子宫肌瘤一级亲属中遗传度为25.84%，说明该病发病呈家族聚集性。故遗传在决定DN易感性方面起着重要作用。 许多研究发现多种基因如血管紧张素原（ACT）基因、血管紧张素Ⅰ转换酶（ACE）基因、醛糖还