糖皮质激素受体在系统性红斑狼疮治疗中的研究进展.docVIP

　　糖皮质激素受体在系统性红斑狼疮治疗中的研究进展 【关键词】 糖皮质激素受体 系统性红斑狼疮 研究进展 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种自身免疫性疾病，对人体的危害性极大。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是控制病情的主要药物之一，但缓解病情的同时带来严重的不良反应。GC主要与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合，发挥生物学作用。目前GR在SLE发病机制中的作用并不明确， GR的数目、基因多态性、GRα、GRβ表达比例的变化可能与疾病的活动度、预后及对GC治疗的反应有关。本文对国内外GR在SLE中的研究现状作系统的综述。 　　1 系统性红斑狼疮 SLE是由机体自身免疫系统攻击自身组织时产生的自身免疫性疾病。各年龄均有发病，普遍分布在20～45岁之间，以中国、日本及非洲和美洲后裔多见。该病累及多器官、多系统，对人体危害性极大。一项多国多中心研究表明，目前SLE的发病率在（12.5～ 39）/10万人之间。另据美国的一份调查表明，在18岁以上的女性中SLE发病率高达372/10万人，估计每年的新发病人数在（1.8～7.6）/10万人之间，其中女性病人是男性病人的7～8倍[1]。 迄今为止，国际上对于SLE的治疗普遍以类固醇激素为主，无固定的治疗方法，治疗的目标也只是减轻症状和减少炎症和/或自身免疫活性，以保护脏器损伤，轻微者可不需要治疗，或给予间断的抗炎治疗。严重或伴有内脏损伤者需要大剂量GC合并免疫抑制剂治疗。GC较非甾体抗炎药更能有效地减轻活动期患者炎症,并恢复其功能，特别是病情累及内脏时。大多数患者通过应用GC能够取得满意疗效,但有些患者表现出对GC反应不敏感的现象,称为GC抵抗(激素抵抗)。因为GC治疗常引起较多的不良反应，包括体重增加、感染、糖尿病、颜面浮肿、大关节坏死等，所以必须严格掌握最小安全剂量，对于激素抵抗的患者,如果盲目加大剂量、延长疗程,不仅无效而且危害很大[2]。因此,了解GR在SLE中的发病机制，制定出合理的个性化治疗方案是十分重要的。目前此类问题的热点主要集中在 GR研究方面。 　　2 糖皮质激素受体 GR具有低结合容量、高亲和力、可饱和性及可逆性的特性。广泛分布于肝、肺、脑、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处,各类细胞中其密度各不相同。根据GR在细胞上的分布,可分为细胞内受体 ( iGR)和膜受体(mGR) ,两者的不同点在于细胞上的定位、分子的大小及激素结合的能力,其中mGR只占少部分。iGR基因经选择性剪接可生成5种亚型: GRα、GRβ、GR-P、GRγ及GR-A。研究比较多的为前3种,多认为 GRα是介导GC作用的主要成分、GRβ有抑制GRα活性的负性调节作用、而GR-P有激活GRα的作用[3]。GRα全长777氨基酸，GRβ全长742氨基酸，前727位氨基酸完全相同，其转录起始上游启动子或调节区未发现有典型的TATA和CAAT结构。GRα的羧基端有与激素结合的区域,介导GR发挥正常的生理功能,但GRβ的羧基端不能形成完整的激素结合区,不能与GC结合,不具有转录激活作用,且与GRα结合形成异源二聚体从而对GRα介导的基因转录有负性调节作用,影响GC的作用,在功能上是GRα的抑制剂[4], GRβ表达亢进与GC抵抗的产生有直接的关系。正常情况下大多数细胞中GRα占主导地位, GRβ mRNA虽然在外周血单核细胞(peripheral blood monouclear cells, PBMC)及多种组织细胞均有分布,但其数量远远低于GRα,仅占总GR mRNA的0.12 %～0.13 %,但在某些疾病状态下GRβ则表达增加,有一部分研究提示GC抵抗可能与GRβ表达增多有关。也有不少研究认为, GC抵抗的发生可能是由于GRα表达量下降所引起[5],在淋巴细胞性白血病的白血病细胞GC敏感组的GRα表达量较高,在GC抵抗患者GRα的表达量下降[7]。在用柳氮磺胺吡啶上调GRα的表达后，原来对GC不敏感的单核细胞变得敏感[8]。目前研究结果提示：在不同种类的细胞中对GC反应性起关键作用的是GRα与GRβ表达的比例, GRα及GRβ的表达可能存在着某种平衡和制约的关系,两者均与激素反应性有关,无论是GRα量的减少、GRβ表达量的增多,或者两者同时发生变化，均会导致这种比例的改变,高比例与GC敏感有关,而低比例与GC抵抗的发生有关[9] 。 　　3 糖皮质激素受体在系统性红斑狼疮治疗中的研究 GC主要通过与GR结合、激活或者抑制相关调节蛋白的合成[10],从而发挥生物学效应。病人对GC的治疗反应千差万别，寻找病人对激素治疗反应的预测方法在激素治疗中显得尤为重要。较早期的研究集中