转移生长因子β1与肺疾病研究进展.docVIP

　　转移生长因子β1与肺疾病研究进展 【关键词】 TGF-β1 ;肺纤维化;肺癌;哮喘;慢性阻塞性肺疾病 转移生长因子β1 (TGF-β1)生物学功能异常复杂，是一种在胚胎发育和多种细胞的增殖﹑分化﹑凋亡及组织损伤重塑﹑修复中起着关键性作用的物质。正常的肺发育,尤其在气管发育和上皮细胞分化时期，呈高水平表达，而在正常成人肺组织中呈少量表达。TGF-β1在肺疾病的发病机制中起着重要作用，当发生各种肺疾病如：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化和肺癌时，TGF-β表达增加，并且表达增加与疾病的严重程度相关。 　　1 转移生长因子β的结构与转移生长因子β1的生理功能 　　转移生长因子(Transforming groads信号传导途径： TGFβ1首先被细胞表面的受体TGF-βR II识别并结合，使其构象发生改变，然后被另一受体TGF-βRⅠ识别形成三者的复合物。此时，TGF-βII的胞内丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶结构域可将TGF-βRI的胞内丝氨酸／苏氨酸磷酸化，TGF-βRI被激活，磷酸化的Smad2或Smad3进入细胞核，与Smad4结合，形成复合物，然后再与核内的各类转录因子结合，调控靶基因的转录。 　　1.3 TGF-β1的生物活性 　　1.3.1 调节细胞增殖和分化 　　TGF-β1表达和合成对调控细胞生长和增殖是至关重要的。TGF-β1是上皮组织类细胞的高效应生长抑制剂。对T、B淋巴细胞、胚胎成纤维细胞均有生长抑制作用，而对骨母细胞、外周神经雪旺细胞的增生则有促进作用。TGF-β1可使正常人支气管上皮细胞分化成鳞状上皮细胞， TGF-β1还通过抑制Ⅱ型肺泡上皮合成肺泡表面活性物质糖蛋白SAP-35，以调节肺泡上皮细胞的分化状态。 　　1.3.2 促进细胞外基质（ECG）合成 　　TGF-β1促进细胞外基质合成，一方面上调基质成分基因的转录、翻译，另一方面通过减少基质降解蛋白酶的合成和分泌，增加降解酶阻制剂的合成和分泌，抑制基质的降解。 　　1.3.3 抑制免疫功能 　　TGF-β1是多种免疫细胞的自分泌或旁分泌调节因子。在特异性抗原等刺激下，单核巨噬细胞、T或B淋巴细胞被激活，产生TGF-β1，这些免疫细胞均具有TGF-β1受体。TGF-β1通过直接或间接影响IL-1、IL-2、IFN-γ发挥以“负调节”为主的免疫平衡作用［1］。TGF-β1不仅能阻断自然杀伤细胞的功能，减少T淋巴细胞的细胞毒性作用，减少IL-2（白介素-2）诱导的IL-2R表达，阻止免疫球蛋白的合成，还能抑制IL-7（白介素-7）的合成与释放，抑制IL-7诱导小鼠胸腺细胞的增殖［2］。 　　1.3.4 促进血管生成 　　TGF-β1通过调控内皮细胞的基因表达，增加胶原蛋白的形成和聚集，参与血管内皮细胞的出芽生长和管腔形成，同时使内皮细胞形成广泛的分支管状结构，促进组织血管的生成。TGF-β1还可诱导VEGF（血管内皮生长因子）的表达，促进血管内皮细胞的增生。 　　2 TGF-β1与肺疾病 　　2.1 与肺纤维化 　　肺纤维化是肺组织的炎性损伤、组织结构破坏以及随后伴有的肺间质细胞增生的组织修复过程。TGF-β1是促进纤维细胞激活向肌成纤维细胞转化的关键因子［3］。TGF-β1促进血小板释放血小板生长因子（PDGF），通过PDGF促进肺成纤维细胞的增殖和纤维增生。TGF-β1在肺纤维化的早期肺泡巨噬细胞内过度的表达，而在肺泡上皮细胞却未表达，当出现蜂窝肺时，肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞内均呈过度表达，由肺泡巨噬细胞释放的具有生物活性的TGF-β1是导致肺纤维化的关键因素［4］。它可使成纤维细胞活化、增殖并转分化为肌成纤维细胞，促进纤维连接蛋白、糖蛋白和胶原等细胞外基质分泌，减少蛋白酶和趋化因子分泌，提高蛋白酶抑制物水平，促进整合素受体表达，最终导致肺纤维化。TGF-β1与其他因子相互作用，如TGF-β1可刺激MMP-12分泌增加（金属蛋白酶-12）,或抑制TIMP-1（金属蛋白酶组织抑制剂-1）的分泌。MMP-12在TGF-β1诱导的炎症、纤维化、凋亡中起重要作用，MMP-12缺乏的动物，TGF-β1诱导的肺纤维化明显减轻［5］。 　　2.2 与肺癌 　　TGF-β1在肿瘤发生的不同时期表现出两种不同或相反的作用：在肿瘤发生初期，它通过诱导生长抑制、促进凋亡、保持组织的完整和染色体的稳定，起到了肿瘤抑制因子的作用；在肿瘤发生后期，TGF-β1起到了促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞浸润、转移和免疫抑制的作用。TGF-β由肿瘤细胞直接或间接产生释放，通过抑制正性调节细胞因子IL-2和干扰素（IFN）-γ的分泌、抑制CTL杀伤靶细胞的能力以及阻断DC细胞的成熟过程［6］等作用方式。Domaga－Kulaads信号转导与肺癌：在TGF-β1／Smads信号通路中任何一