间充质干细胞的免疫调节作用.docVIP

　　间充质干细胞的免疫调节作用 【关键词】 间充质干细胞;免疫调节;淋巴细胞 间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是存在于骨髓中具有多向分化能力的一类干细胞。MSCs具有如下特性：具有塑料粘附性;细胞表型为CD105+、CD73+、CD90+、CD45-、CD34-、CD14-、CD11b-、CD79α-、CD19-、HLADR-;具有多向分化潜能，能分化为成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞。除此之外MSCs具有低免疫原性和独特的免疫调节作用，能逃避免疫识别、抑制免疫应答。以上生物学特性使其有望用于组织修复、抑制免疫排斥反应的发生和代谢性疾病的细胞治疗。本文对MSCs的免疫调节作用进行综述。 　　1 MSCs在体外的免疫调节作用 　　1.1 MSCs对T淋巴细胞的免疫调节作用 　　1.1.1 MSCs对不同因素作用下的T细胞增殖均有抑制作用：目前对于MSCs的免疫调节作用的研究大多集中于骨髓MSCs对T细胞的负性调控作用。2002年就有研究证实，人MSCs可以抑制混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reactions, MLRs)中或由多克隆活化剂刺激引起的T细胞增殖[1]。Krampera等[2]进一步证实，小鼠MSCs在抗原特异性反应中，亦能发挥对细胞增殖的具有抑制作用，且MSCs对T细胞的增殖的抑制不受MHC限制。MSCs不仅能够抑制植物血凝素(phytohemagglutinin，PHA)刺激引起的CD4+、CD8+T淋巴细胞的增殖，而且对其活化表型CD25、CD38、CD69的表达也具有抑制作用[3]。Ramasamy等[4]研究了人骨髓MSCs对T细胞反应不同阶段的免疫调节作用，结果显示人骨髓MSCs能抑制CD3mAb联合CD28mAb活化的T细胞的增殖。有研究发现，人胎盘的MSCs能直接抑制外周血和脐带血的T淋巴细胞的增殖[5]。此外，大鼠骨髓MSCs能抑制刀豆球蛋白A(Con A)刺激引起的淋巴细胞及淋巴母细胞的增殖，该抑制作用呈剂量依赖性，并且对活化的淋巴细胞的抑制作用明显强于对初始淋巴母细胞的抑制作用[6]。 　　1.1.2 MSCs对T细胞增殖抑制作用的可能机制：MSCs并不是通过诱导增殖细胞的凋亡，而可能是通过抑制细胞的分裂来发挥作用。Magatti等[7]用活化的T细胞与MSCs共培养后，通过对细胞周期的研究发现MSCs可以通过抑制T细胞周期蛋白D2、活化周期蛋白依赖激酶抑制物p27kip1阻断T细胞分化进入G1期，从而抑制T细胞增殖，而且当从体系中移去MSCs后，即使加入外源性的IL2，T细胞仍不能增殖。 　　MSCs对T淋巴细胞增殖的抑制作用与可溶性因子有一定关系。Di Nicola等[1]在实验中分别用转化生长因子(TGFβ1)抗体和肝细胞生长因子(HGF)抗体进行干预，证实TGFβ1和HGF参与了MSCs对T淋巴细胞的增殖的抑制作用。Meisel等[8]研究证实，在IFNγ诱导下MSCs可以表达吲哚胺2,3二氧化酶(indole amine2,3dioxygenase, IDO)，后者可以将色氨酸降解为犬尿氨酸发挥对T淋巴细胞增殖的抑制作用。此外，IDO还能调节血红素加氧酶1(heme oxygenase1，HO1)在人和大鼠骨髓MSCs上的表达，而HO1可以通过抑制淋巴细胞的增殖和TLR的活化介导MSCs的负性免疫调节作用。Selmani等[9]研究表明，人骨髓MSCs分泌的可溶性HLAG5能抑制T细胞的增殖，而HLAG5的分泌有赖于活化的T淋巴细胞与MSCs接触产生的IL10。Sheng等[10]用MSCs与淋巴细胞共培养，刺激淋巴细胞后检测上清液中的细胞因子未发现IL10、IL12及TGFβ，而IFNγ和TNFα有较高水平，且IFNγ可以促使B7H1在MSCs上表达的上调，在触发MSCs的免疫抑制作用中起重要作用。可见，MSCs对T细胞的免疫抑制作用由若干可溶性分子所介导，而对于这些分子的作用，不同的研究得出的结论不尽相同，这可能与实验条件不同有关。 　　MSCs还可以通过上调调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)来发挥免疫调节作用。Aggrausson等[15]研究显示，在不同水平脂多糖(LPS)或病毒抗原的刺激下，人骨髓MSCs可以刺激或抑制B细胞分泌IgG，表明MSCs对B细胞功能的调节作用受多种因素的影响。 　　1.2.2 MSCs对B细胞抑制作用的可能机制：研究表明，小鼠MSCs可以通过上调细胞周期抑制性蛋白p27 kip1以及下调G1 cyclin D2蛋白来抑制B细胞的增殖[13]。与此相似，Corcione等[14]报道人骨髓MSCs是通过使