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计算机辅助药物设计调研报告 中国科学院文献情报中心 学科咨询服务部 计算机辅助药物设计调研报告 目录 一、计算机辅助药物设计概述1 1.1 计算机辅助药物设计概念和原理 1 1.2 计算机辅助药物设计的产生和现状 1 1.3 计算机辅助药物设计的优势 2 1.4 计算机辅助药物设计成功案例 3 1.5 计算机辅助药物设计的特征 4 1.6 计算机技术发展与药物设计 5 1.7 计算机辅助药物设计的局限和发展趋势 6 二、计算机辅助药物设计分类7 2.1 基于配体小分子的药物设计方法 7 2.2 基于受体靶点结构的药物设计方法 9 三、药物设计计算机系统11 3.1 化学信息数据库 11 3.1.1 数据库软件管理系统 11 3.1.2 数据库 11 3.1.3 其他化学智能计算系统 12 3.2 生物信息数据库 13 3.2.1 生物信息学 13 3.2.2 生物信息数据库 13 3.3 药物的生物与化学网络资源 14 3.3.1 相关数据库 14 3.3.2 虚拟图书馆 15 四、药物设计产业化15 附录1：计算机辅助药物设计常用数据库列表16 附录2：计算机辅助药物设计中常用软件列表18 参考文献24 一、计算机辅助药物设计概述 1.1 计算机辅助药物设计概念和原理 计算机辅助药物设计（computer aided drug design，CADD ）是以计算机化学 为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设 计和优化先导化合物的方法。运用这种新技术，从生化和受体两方面进行药物设 计是新药设计的趋向。 受体是指生物体的细胞膜上或细胞内的一种具有特异性功能的生物大分子， 与内源性激素、递质或外源性药物结合后，发生一定的特定功能，如开启细胞膜 上的离子通道，或激活特殊的酶，从而导致特定的生理变化。能与受体产生特异 性结合的生物活性物质称为配体（ligand ）。配体与受体结合能产生与激素或神经 递质等相似的生理活性作用的称为激动剂；若与受体集合后阻碍了内源性物质与 受体结合，从而阻断了其产生生理作用的，则称为拮抗剂。计算机辅助药物设计 实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化 与设计。 计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过 X －单晶衍射技等技术获得 受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质， 如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新 药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分 子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合 物。 1.2 计算机辅助药物设计的产生和现状 药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。早在20 世纪20 年代以前， 就开始进行天然有效成分的结构改造。直到 1932 年，欧兰梅耶发表了将有机化 学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药 物分子结构的修饰工作。随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转 运等药物设计的理论不断出现。在60 年代初出现了构效关系的定量研究，1964 年汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析。药物设计开始由定性进入定量 研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。药物设计逐渐形成一门独立的 分支学科。70 年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化 学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计 新局面。从20 世纪90 年代开始，随着各种学科的发展，药物设计进入了一个崭 新的阶段，即合理药物设计的阶段。所谓合理药物设计，是依据生物化学、酶学、 分子生物学、遗传学、信息学以及计算化学等学科的研究成果，针对这些基础研 1 究中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考 其他资源性配体或天然产物底