内质网应激与脑缺血再灌注损伤.pdfVIP

实用预防医学 2008年6月 第15卷 第3期 Practical Preventive Medicine，Jun．2008，Vol 15，No．3 965 文章编号：1006—3110(2008)03—0965—04 内质网应激与脑缺血再灌注损伤 唐 璐 ，张智博 摘要： 内质网是细胞内重要的细胞器，参与蛋白质翻译后的修饰、折叠和寡聚化，还参与脂质代谢和类固醇激素的 合成，又是细胞内钙储存器。糖饥饿、钙平衡紊乱、糖基化抑制、二硫键结合减少和突变蛋白质的表达等情况引起内质网 腔内未折叠、错折叠蛋白聚集，导致内质网的应激反应，过强的内质网应激反应诱导的细胞凋亡。最近的研究表明，脑缺 血再灌注损伤也可损伤内质网，导致内质网应激反应，最终通过多种途径引起神经细胞的凋亡。本文主要就近来研究比 较深入的未折叠蛋白质反应引起的内质网应激反应及与脑缺血疾病的关系作一简要介绍。 关键词： 内质网应激；未折叠蛋白质反应；脑缺血再灌注损伤；细胞凋亡 中图分类号：R743 文献标识码：B 内质网(endoplasmic reticulum，ER：)是多数细胞内、细胞表 1 mRNA中抑制翻译的内含子，形成新的mRNA，并迅速翻译 面和细胞外蛋白质合成、加工和转运的主要场所。蛋白的合成 成转录因子HAClp ，HAC1P 通过bzip与非折叠蛋白反应应答 从转录水平开始，经过糖基化、折叠或装配成多亚基的聚合物 元件(UPRE)相结合，激活分子伴侣和折叠酶的转录。 而最终形成内质网高尔基体中间区室运输到高尔基体，在高尔 酵母中的UPR过程概况为：内质网内的未折叠蛋白激活 基体内蛋白被进一步的糖基化或磷酸化等修饰，经高尔基体小 内质网膜上的 Irelp的核酸内切酶活性，进而选择剪接核内 泡运输到目的地。ER非常敏感，Ca2 耗竭、葡萄糖／营养缺乏、 HAC1和mRNA，并翻译形成HAC1p。HAClp为转录因子，进 蛋白质糖基化抑制、二硫键形成障碍、蛋白质转运异常等刺激 而核内与为折叠蛋白反应的顺式作用元件结合，促进内质网分 均可导致 ER功能失调，即内质网应激(endoplasmic reticulum 子伴侣和折叠酶转录水平的升高。 stress，ERS)。ERS可促进内质网对蓄积在网腔内的错误折叠 或未折叠蛋白的处理，从而有利于维持细胞的正常功能并使之 2 哺乳动物细胞的UPR途径 存活；但是时间过长的ERS可引起细胞的凋亡。ERS包括：内 酵母中的UPR是一个简洁、呈线性放大的过程，通过介导 质网未折叠蛋白质反应(unfold protein：response，UPR)、内质网 Irelp途径为唯一传导途径；哺乳动物中UPR途径更为复杂，通 超负荷反应和固醇调节级联反应。不同类型的内质网应激反 过三个跨膜蛋白一IRE1、PERK、ATF6途径介导调整转录和翻 应途径也有所差异，目前研究报道主要集中在UPR过程。 译水平。 ERS导致蛋白质从内质网到高尔基体运输的障碍和突变 2．1 IRE1一XBP1途径 IRE1是I型内质网跨膜蛋白，具有 蛋白的表达，蛋白质的折叠将会受到很大影响。由于未形成天 丝／苏氨酸特异的蛋白激酶活性和RNase区域。在哺乳动物中， 然构想的蛋白质不能经内质网运输出去，因此导致大量折叠蛋 IRE1有两个同源体 IREla和 IREI~。IREla在所有组织中广 白滞留于内质网中，激活细胞的应答反应，即UPR。 泛存在，IREI~则仅存在肠上皮细胞中。IREla 一会导致小鼠 在胚胎9．5～11．5 d 出现致死性表型 。IREI~ 小鼠能够存 1 酵母中的UPR 活，但在硫酸钠葡聚糖诱导下容易患肠炎 J。在非应激状态 对于UPR信号途径是最初对芽酵母菌的研究中发现的。 下，Bip与IrelP的N端结合形成稳定的复合物，发生UPR时， Sambrook及他们的同事们发现 IRE1基因Eli。Irepl是