《分子生物学》课件-分子生物第七章.pptVIP

第七章 肿瘤的分子生物学 肿瘤细胞（tumor cell ）：动物体内因分裂失控而无限增殖的细胞 良性肿瘤 (benign tumor) 恶性肿瘤 (malignant tumor) 癌（carcinoma，上皮组织的恶性肿瘤） 肉瘤（sarcoma，结缔组织的恶性肿瘤，白血病 leukemia） 癌基因和抑癌基因具有相反的效应 第一节 癌基因与肿瘤 Howard Martin Temin 从劳斯肉瘤病毒（RSV）中发现逆转录酶 1975年获诺贝尔生理学或医学奖 J. Michael Bishop 发现细胞癌基因; 创立肿瘤发生的癌基因理论 1989年获诺贝尔生理学或医学奖 (二)细胞基因组中的原癌基因 原癌基因或细胞癌基因：1976年，Bishop和Varmus发现：鸡和其他脊椎动物正常细胞基因组含有的一种基因与Rous肉瘤病毒的src基因同源，这种正常的细胞基因命名为--- 加前缀“c” 和“v”以区别原癌基因与病毒癌基因 (例如c-src，v-src) 原癌基因广泛存在于各种生物的基因组中，从酵母到人的基因组中都有 高度保守，属于管家基因 (三)致癌病毒癌基因的来源 1、致癌DNA病毒（含有癌基因） 病毒DNA整合到宿主的染色体DNA中，其所含的一个或多个基因可以永久转化宿主细胞 例如人类乳头瘤病毒 (HPV)的E6、E7基因 (三)致癌病毒癌基因的来源 2、转导逆转录病毒 （含有癌基因） 癌基因来源：感染增殖时，子代病毒获得了细胞基因组的原癌基因，并改造成显性癌基因 特点: ①来源于宿主细胞的原癌基因 ②是原癌基因的激活产物 ③没有内含子 ④并不是病毒繁殖所必需的 ⑤诱导肿瘤发生时间短 例如Rous肉瘤病毒 (三)致癌病毒癌基因的来源 3、慢作用逆转录病毒（没有癌基因） 致癌RNA病毒的大多数 致癌机制：前病毒DNA整合到宿主的染色体DNA中，整合位点恰好位于细胞原癌基因侧翼，前病毒DNA的长末端重复序列（强启动子和增强子） 诱导肿瘤发生时间长，需要数月甚至数年时间 原因:①前病毒DNA恰好整合到细胞原癌基因侧翼是一个小概率随机事件; ②还需要进一步发生其他突变才能导致肿瘤发生 二、癌基因的定义 原癌基因：是存在于细胞基因组中的一类正常基因，其编码产物在细胞增殖、分化、凋亡及个体发育与组织修复等生命活动中起重要作用。原癌基因也称为细胞癌基因。 癌基因：原癌基因激活之后成为癌基因，是导致肿瘤发生的重要分子基础，其编码产物可以在动物体内导致肿瘤发生，或使培养细胞发生恶性转化。 病毒癌基因：是存在于某些致癌病毒基因组中的癌基因，包括转导逆转录病毒的癌基因和致癌DNA病毒的癌基因，其中转导逆转录病毒的癌基因来源于原癌基因。 广义的癌基因是原癌基因 (细胞癌基因)、癌基因和病毒癌基因的统称。 细胞癌基因的分类及表达产物 三、癌基因及编码产物的命名 癌基因 (以及抑癌基因)的命名及表示至今并无统一规则（不止一个名称） 1、以最初发现于何种肿瘤为基础，结合所在细胞或逆转录病毒的名称，用三个斜体小（大）写字母表示，ras 2、致癌RNA病毒癌基因加前缀“v” 3、致癌DNA病毒的癌基因为病毒增殖所必需，故沿用原名 癌基因的编码产物是癌蛋白命名及表示也不统一 1、用其表观相对分子质量大小表示 2、用相应癌基因命名表示，但用正体并且首字母大写。 四、原癌基因的激活 原癌基因受物理、化学、生物等因素刺激时会发生功能获得性突变，激活成癌基因 激活机制有点突变、重排、扩增、插入、缺失、去甲基化等 细胞中原癌基因转变为癌基因的主要途径 1、点突变 点突变是原癌基因活化导致癌变的最常见机制 在ras基因家族中，存在许多原癌基因发生点突变的实例 -- ras基因编码p21 癌蛋白 -- Ras原癌基因点突变，使p21蛋白的结构和功能发生了某些变化 --如Ha-ras原癌基因第二个外显子中引起p21第61位谷氨酰胺Gln被亮氨酸Leu所替代的一个点突变，导致产生转化活性 --所以p21 分子某些部位发生单个氨基酸替代足以引起蛋白质构象的改变，并使细胞获得转化活性 3、基因扩增 在正常细胞的生长，发育过程中需要大量相关蛋白质，可通过基因扩增的方式来达到增加表达量的效果。 在肿瘤细胞中，DNA扩增的发生频率至少比在正常细胞中高上千倍。 实验证明，癌基因常常是肿瘤细胞中DNA扩增的靶位点，在各类人类肿瘤中已发现了十几种癌基因的扩增。 其机理是原癌基因在扩增后的过量表达。 发生基因扩增的肿瘤细胞获得了选择性生长优势 4、插入 DNA的甲基化程度对于保持双螺旋结构稳定性、调节基因表达等具有重要作