李志裕《药物化学》第十八章 抗病毒药.pptVIP

金刚石的单元 * * * * * 环己烯羧酸更稳定；胍基水溶性太强，口服生物利用度差，换胺基；C78的羟基和NA无作用，处于酶的疏水部位 * 抑制DNA病毒生长。对RNA病毒无效。对单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒有较强抑制作用，由于同时作用于宿主细胞的DNA，故全身用药毒性大可引起脱发和骨髓抑制，且有致畸和致癌的可能，有眼部痛痒等局部刺激症状 * 在细胞内经病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir三磷酸酯，Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶 在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快，对正常细胞的毒性比感染细胞低 * 艾滋病起源于非洲，后由移民带入美国。1981年6月5日，美国亚特兰大疾病控制中心在《发病率与死亡率周刊》上简要介绍了5例艾滋病病人的病史，这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。1982年，这种疾病被命名为“艾滋病”。不久以后，艾滋病迅速蔓延到各大洲。。这是我国第一次发现艾滋病。 但它在全球所引起的广泛流行，已使3000多万人受到感染，1000多万人失去了生命。目前，世界上每天有万余人新感染上艾滋病病毒。不但医学界在竭尽全力研究预防治疗艾滋，各国政府，社会各阶层也都纷纷投入了对抗艾滋病的运动。但到目前为止，我们人类还没有找到一种治疗此病的方法。是由于感染了人类免疫缺陷病毒（简称HIV）后引起的一种致死性传染病。HIV主要破坏人体的免疫系统，使机体逐渐丧失防卫能力而不能抵抗外界的各种病原体，因此极易感染一般健康人所不易患的感染性疾病和肿瘤，最终导致死亡。 * ５００万名亚洲１５０万名东欧和中亚地区约；拉 美地区约１７０万名；北美、西欧和中东 欧地区约２００万名，其中美国约１２０万名 * HIV是一种很难对付的病毒。它会不断地变异，每次分裂时都会犯错误，不能精确地复制遗传信息，就像打字出了错一样，没有纠错机制。而且复制很快，每天都可以产生上亿甚至上千亿的新个体，其速度是爆炸性的 * 这些特性可以使病毒逃脱药物的攻击。如果只用一种药物，HIV病毒只要做小小的变化就可以存活，甚至还产生抗药性，这正是鸡尾酒疗法的基本原理。——何大一 目前“鸡尾酒”可以控制病人体内的HIV病毒，使得病人的免疫系统有机会修复，恢复功能，但不能清除或治愈疾病。可能是少数几个仍然相信药物能祛除艾滋病毒的人之一”， 一位老人与一个孩子在海边散步，他们发现成批的鱼被浪头卷到海滩上，即将失水而死。老人边走边捡起鱼儿扔回大海。孩子问：“你不可能挽救所有的鱼。”老人说：“但是那些被我扔回大海的鱼得到了帮助，我们只能做到这样。”(张琪) 抗HIV 2008年，全球3320万名艾滋病病毒感染者， 非洲国家，2250万名，中国，近100万 战 胜 艾 滋 病  1981， 报道艾滋病 1982，分离HIV 1987，齐多夫定上市 1995，蛋白酶抑制剂上市，鸡尾酒疗法 艾 滋 病 AIDS:Acquired Immune Deficiency Syndrome 获得性免疫缺陷综合症 HIV:人类免疫缺陷病毒，RNA病毒 HIV-1：致病力传播力强。流行于世界各地； 人类免疫缺陷病毒 疾病机理 病毒便攻击CD4白细胞， 白细胞是构成人体免疫系统的一部分。病毒感染这些细胞并利用它们复制自己。一但免疫系统遭到破坏，它便不能再击退相关的疾病。如：肺炎、流感等。 HIV＋CD4+细胞结合 穿入细胞脱壳 逆转录酶 RNA DNA 整合入宿主DNA 转录、翻译 大分子非功能多肽 小分子功能蛋白 HIV蛋白酶 药物的研制 吸附 逆转录酶(RT)：RNA DNA HIV蛋白酶:裂解成熟蛋白 病毒整合酶 逆转录酶抑制剂 核苷逆转录酶抑制剂/齐多夫定 脱氧胸腺嘧啶 核苷 齐多夫定 1987年，第一个抗艾滋病素药物上市 Zidovudine 叠氮胸苷 AZT 齐多夫定 3’-叠氮基-2’,3’-双脱氧胸腺嘧啶核苷 3’-Azido-2’3’-deoxythymidine 作用机理 三磷酸衍生物 抑制RT活性，阻碍病毒DNA的合成。 3’-位为叠氮基，当其结合到病毒DNA链的3’末端时， 不能再进行5’→3’磷酸二酯键的结合，从而终止病毒 DNA链的延长。 齐多夫定的临床用途 在共用针头或性接触后防止HIV感染 感染HIV的妊娠妇女在妊娠后的14-34周单用齐多夫定能使病毒传递给后代的几率从26%降至8% 贫血、粒细胞减少、恶心、呕吐和疲劳等 司他夫啶Stavudine 2‘,3’-去氢-3‘-脱氧胸嘧啶核苷 临床用途 适用于对AZT、DDC（扎西他宾）不能耐受的或治疗无效的艾滋病人； 肝毒性、贫血、恶心、头