恶性胸膜间皮瘤诊治进展.docVIP

恶性胸膜间皮瘤诊治进展恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)是一种致死性特别强的癌症，全世界发病率正在上升。预计西方国家在2012--2020年发病率将达到高峰。早期的回顾性分析显示，其5年生存率为1％左右，平均存活时间不超过7.6个月。另有统计显示，1999-2005年美国有18 068人死于MPMt3。MPM临床较少见，首次就诊的误诊率较高，病情进展迅速，常在数月内迅速恶化。目前对该病的治疗在进一步研究中，其诊断及治疗颇为棘手。虽然传统上普遍认为该病无有效治疗方法。但经过近几年的研究，终于有了新的诊治策略。本综述旨在阐述对MPM的最新认识和目前的诊治方法。 1 病因和发病机制 石棉是天然硅酸盐矿物质的总称，所有种类的石棉纤维几乎都与MPM的发病机制有关。天然的石棉纤维有数种不同的类型，其中最危险的是青石棉。石棉矿工固然是高危人群。但也有装修工人、水渠工人等工作上会接触石棉，或在日常生活中接触到石棉尘埃而患病的病例。近年亚洲的石棉产量还在增加，这更引起人们对MPM的关注。 石棉引起本病的机制目前尚不清楚”，大多数学者认为石棉纤维大小和形状比其化学成分在致癌机制中更重要，直径小而细长的纤维比直径大而粗短的纤维致癌力强。自然杀伤细胞是一种特异的淋巴细胞，具有识别和破坏恶性细胞的作用。石棉纤维可抑制自然杀伤细胞活性，这种抑制作用有剂量依赖性，且依赖石棉纤维与自然杀伤细胞的直接接触。这与MPM好发在石棉纤维沉积量多的部位的观察结果一致，认为是石棉纤维致癌的机制之一。 亚硝胺、玻璃纤维、放射线、氧化钍、沸石、铍、氰氢酸、脂质等物质的吸人均可导致MPM；其他肺部疾病，如结核、化学物质及类脂质吸人性肺炎也可导致MPML*J。 在体外和动物模型试验中，恒河猿病毒(simian vi―mS，SV)-40是DNA肿瘤病毒的原型代表，其基因结构为共价闭合环状双股DNA分子。标准参考株SV40―776含5 243个核甘酸。人间皮瘤细胞对Sv-40高度易感，也常表达病毒的基因序列。而且有研究已证实SV－40是MPM的不良预后因素。另外有研究表明，Sv－40独立或作为石棉纤维的协同因子诱发弥漫性MPM已在动物模型中得到证实。 2 临床表现和实验室检查 2.1 临床表现 MPM缺乏典型的临床特征，误诊率极高。相关文献报道误诊率高达30％-70％，常见误诊疾病有胸膜炎、肺癌、肺良性肿瘤、肺结核、纵隔肿瘤等”。几乎所有患者在初次诊断为MPM时就具有一些临床症状，最常见为持续性胸痛和进行性气促。体检常表现为患侧胸部叩诊呈浊实变，呼吸音减弱消失，纵隔移位等。从症状出现起的中位存活时间大约是1年，并受初始状态和各种预后因素所影响。需要强调的是MPM最严重的症状是疼痛，胸部疼痛逐渐加重，并不因积液的增多而症状减轻，许多神经末梢位于胸膜中，由于肿瘤生长，疼痛达到难以忍受的程度，甚至疼痛可以使患者从睡眠中醒来。 通常由于顽固性单侧胸腔积液或胸膜增厚而考虑MPM的诊断。当肿瘤侵犯胸壁后，可形成所谓“冰冻胸”，限制胸廓的扩张运动。晚期随着血性胸水迅速增长，病情日益恶化，出现恶病质及呼吸衰竭而死亡。如果发生胸壁及周围结构的局部浸润，那么在导致胸痛加剧的同时，还引起一系列功能上的改变，如吞咽困难、上腔静脉综合征、Honer综合征、声带麻痹等。 2.2 实验室和基因检查 在间皮瘤诊断中曾经使用过的标志物，如透明质酸、各类细胞角蛋白(CYFRA21。1、TPA)和一些癌抗原(CAl5，3、CAl25、CAl9，9或CEA)，对检测间皮瘤不够敏感和特异，不适合在临床上应用。许多新的蛋白分子，如血清可溶性间皮素相关蛋白(soluble mesothelin―relatedproteins，SMRP)、骨桥蛋白被提出用于诊断。SMRP对检测上皮型和混合型MPM更有优势，敏感度和特异度分别为80％～83％、80％～100％；骨桥蛋白敏感度和特异度分别达到77％和85％，其对MPM的阳性预测值与CAl23对卵巢癌的诊断类似。血清巨核细胞促进因子(megakaryoeyte potentiating factor，MPF)在间皮细胞中表达，尤其在MPM中高表达，MPF含量的改变可作为疗效评价的指标；联合检测SMRP、骨桥蛋白、MPF可提高诊断阳性率。 间皮细胞恶性转化中常伴有多基因的改变，因此检测MPM基因损伤，抑癌基因和癌基因的变异，是研究高危人群致癌过程的有效标志物，对患者有诊断和预后价值。22％～70％的患者有p16INK4a基因纯合性缺失致p14失活，影响p53和pRb细胞通路导致MPM发生”，提示预后不良。22号染色体缺失导致NF2等位基因产物的稳定功能丧失后促