手性药物及其开发及应用.doc

手性药物及其开发及应用王 丹 李 亚 综述 何 浪 审校 文章编号：1009-5519（2007）06-0837-02 中图分类号：R9 文献标识码：A 随着人们对手性药物认识的不断深入，手性药物的市场逐年扩大，手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方向之一，各国政府和各大医药公司、实验室纷纷投入巨资，在手性药物制剂、手性原材料和手性中间体等领域进行研究开发，抢占世界手性药物市场。现就手性药物的作用机理、种类及其开发与应用作一综述。 1 手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)。对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分别用(-)、(+)、(±)符号表示。药物分子的手性标记通常采用R/S序列标记法。对于氨基酸、肽类、糖类、环多元醇及其衍生物的立体命名，也用D、L或俗名表示[1]。过去多数化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外消旋药物相比，具有疗效好、不良反应小等特点。 2 手性药物的作用机制 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子[2]。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D?构型，氨基酸为L?构型，蛋白质和DNA的螺旋构象都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一个异构体对疾病起作用，而另一个异构体的疗效甚微或不起作用，有的甚至还有不良作用。 手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的[3～4]，也就是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的或无活性。 3 手性药物的种类 不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异[4～7]，见表1。 因此，有许多手性药物是以外消旋体给药更有利于疾病的治疗[8]，如多巴酚丁胺(dobutamine)，它的左旋体为α受体激动剂，对β受体激动作用较轻微，而右旋体为β受体激动剂，对α受体激动作用较轻微。因此，消旋体给药能增加心肌收缩力,但不加快心率和升高血压；又如奈必洛尔(nebivolol)，是一种降压药，其(+)异构体为β1受体阻滞剂，而(-)异构体能降低外周血管阻力，并对心脏有保护作用，故外消旋体给药更有利。 4 手性药物的开发与应用前景 合成手性药物的方法主要有化学合成法和生物合成法两种[9]。化学合成法是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，主要有：（1）不对称合成法：就是将不对称因素如手性试剂、催化剂等作用于某种底物进行反应，使之只形成一个对映体的手性产品；（2）化学拆分法：将外消旋体转化为非对映体，由于非对映体的物理性质不相同，人们可以将它们分开，最后再把分离得到的两种衍生物分别变为原来的旋光化合物，即可达到拆分的目的。（3）选择吸附法：利用某种旋光性物质作为吸附剂，使之选择性的吸附外消旋体中的一个异物体，从而达到拆分的目的。另外，还有动力学拆分法、色普拆分法、物理拆分法、手性源合成法等。生物合成法是指利用生物催化剂进行手性化合物拆分核不对称合成的方法。主要有：（1）天然产物提取法：从生物体内分离提取手性化合物是最直接、最原始的获得手性物的方法。由于受生物资源和手性物含量的限制，此法难以满足人类对某些有价值的手性物日益增长的需要；（2）酶法拆分外消旋体：利用生物酶将外消旋体进行拆分，得到光学纯的化合物；（3）酶法不对称合成：利用酶的高度立体选择性,潜手性的底物可选择性地转化为光活化合物。另外，还有微生物法、催化抗体法、现代生物技术等方法获得手性药物。 应用酶法不对称合成技术生产手性药物可获得的产物光学活性纯度高，产率可达100%[10]，所以该法因更简单，更具有工业化价值而成为人们研究热点。 总之，酶作为生物催化剂与化学催化剂相比具有更多的优点：它催化条件温和，一般在接近中性的水溶液中和室温条件下催化反应；具有极高的催化效率和反应速度，通常可比化学催化的反应高1 010倍；更重要的是，酶催化具有高度的底物、区域、位点和立体化学性，因此周期短、成本低、产率高；不良反应少，疗效好；技术含量高，减少三废排放等。