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生物黏附传递系统进展概况
生物黏附传递系统进展概况文章编号:1009-5519(2007)23-3531-03 中图分类号:R9 文献标识码:A
生物黏附(bioadhesion)是指天然或合成的高分子物质所具有的能够黏附到腔道黏液(mucus)/上皮细胞表面的能力。当生物黏附的底物是黏液时,称为黏膜黏附(mucoadhesion);当底物为细胞膜时,称为细胞黏附(cytoadhesion)。事实上,一般很难把生物黏附性聚合物对黏液和细胞膜的黏附作用区分开来,大多数黏附性聚合物是与两者都结合。这是因为黏附层的表面很少表现为“裸露”的细胞表面。20世纪80年代以来,人们就研究将生物黏附性聚合物用于药物传递系统,称为生物黏附传递系统(Bioadhesive Drug Delivery System,BDDS)。最初将其应用于药物传递系统的想法很简单,即生物黏附性聚合物作为载体和活性药物混合制成某种剂型,利用载体的黏附作用使之与生物表面紧密接触,药物在作用部位释放,从而提高药物的生物利用度。本文就近20多年来BDDS的研究概况进行综述,先对非特异性和特异性BDDS的作用特点和常用的生物黏附材料进行介绍,然后重点介绍BDDS不同给药途径的研究进展,旨在为BDDS不同给药途径新剂型的开发和应用提供新的思路。
1 非特异性和特异性BDDS
随着具有生物黏附性能的聚合物的发现,BDDS按生物黏附材料的不同分为两类:
非特异性BDDS,即第一代BDDS。其黏附作用的产生是多种理化作用(机械嵌合、静电引力、氢键、疏水键等)的综合结果。它具有很多优点:(1)延长给药系统在特定部位的停留时间;(3)药物直接黏附于黏膜上,由黏膜毛细血管直接吸收,避免肝脏的首过效应;(3)某些生物黏附聚合物通过改变细胞间的紧密接触调节药物透过速率或本身是蛋白分解酶的抑制剂。但是,这类生物黏附聚合物可黏附到多种黏液表面,不能区分体内不同部位黏液间的差异,因此可能导致药物黏附于非靶向部位,降低了生物利用度。另外,药物与黏膜表面的黏液凝胶层产生黏附,而粘液凝胶层是以恒定的速率脱落更新的(如在胃肠内更新时间不超过两小时),使得黏附只能持续几个小时,滞留时间较短。
特异性BDDS,即第二代的BDDS。它是通过“受体―配体反应”产生黏附作用(主要以化学键结合为主)而发挥疗效的生物黏附制剂,因而具有一定的靶向功能。该类生物黏附制剂以其在时间方向(延长在给药部位的作用时间)和空间方向(靶向某些特定部位)上的特点而发挥非特异性黏附传递系统无法比拟的优越性,实现了真正意义上的生物黏附,并且黏附不受凝胶层更新时间的限制,具有良好的发展前景。早在1988年Woodley和Naisbett就曾设想应用马铃薯凝集素将苯巴比妥靶向小肠表面。如今,凝集素介导的黏附传递系统在胃肠道、鼻腔、肺、颊腔、眼部的应用都已有报道[1,2]。
2 常用的生物黏附材料
对非特异性BDDS,常用的有聚羧乙烯(又名卡波姆carbopol)、聚卡波菲?脱乙酰壳多糖、纤维素的衍生物(如羟丙甲纤维素HPMC及羧甲基纤维素钠CMC-Na)、淀粉等。对特异性BDDS,起步较晚,目前研究较多的黏附材料有抗体或表面接有抗体的聚合物、凝集素、纤毛蛋白和透明质酸酶等,其中对凝集素的研究较为成熟。凝集素是一种蛋白质或非免疫源性糖蛋白,可以特异性识别糖分子并与之结合,实现所谓的分子黏附[3]。其介导的生物黏附现象是由“凝集素-糖基”相互作用产生的。凝集素作为第二代生物黏附材料具有强大的生命力。
3 BDDS的给药途径
3.1 口腔:口腔黏膜虽然具有相对较小的表面积(约50 m2),但它具有达到全身给药和治疗局部口腔疾病的优点。国内外已有好几个品种上市。但由于口腔唾液的流动和吞咽作用,药物在口腔内的停留时间很短,因此有必要开发出适应性更强的黏附制剂使得药物黏附在颊膜表面并在适当位置保持相当长的停留时间。最近几年,不同类型药物的口腔附给药都有过报道:用卡波姆和卡波姆制成的曲安西龙黏附片,药物释放可达8小时以上[4];将吗啡黏附片在下唇和牙龈之间放6小时,其生物利用度和口服控释剂量的生物利用度相近[5];将含有喷他佐辛的HPC和carbopol制成的黏附片作兔子实验,研究体内药物代谢过程,其AUC(血药浓度曲线下的面积)是口服给药的2~3倍[6]。由于口腔没有胃和小肠内那样的降解酶,有可能成为肽类合适的给药部位,而通常这类药物只能注射给药。例如,使用类似于高血糖素的肽类口腔黏附片的志愿者其血药浓度能达到有效治疗浓度[7]。以卡波姆为辅料制成的环状肽催产素口腔贴片经兔子实验也能达到一定的血药浓度[8]。在经过深入的临床研究后,最高级的口腔黏膜给药系统将会以口腔贴片形式出现,最简单的贴片制剂就是由含药基质、黏附性聚合物
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