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糖尿病治疗药物及其作用靶点探究进展糖尿病是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖为主要特征的代谢性疾病。目前，糖尿病在全球范围内已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康的第三大慢性病。据预测，全球糖尿病患者将从2006年的2.46亿例增至2025年的3.8亿例。世界卫生组织预测，至2030年，发展中国家的2型糖尿病患者数可能占全球的76％。由于糖尿病并发症的高发性和严重性，糖尿病已经成为全球第五大致死性疾病。随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。 1　胰岛素分泌促进剂 1.1　磺酰脲类 磺脲类药物是最早应用的口服降糖药之一，是不依赖血糖浓度的胰岛素促泌剂。其作用机制为刺激β细胞分泌胰岛素，代表药物为格列美脲。格列美脲的最大特点在于特异性地作用于胰岛细胞KATP通道而几乎不与心血管系统的KATe通道作用。但有20％～30％的2型糖尿病患者对磺酰脲类药物治疗的原发效应较差，在有效的患者中，每年有5％～10％转为继发性失效。 1.2　非磺酰脲类 这类药物和磺脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使B细胞的Ca2+内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对B细胞的结合部位不同。于进餐时口服，使胰岛素快速释放，可有效降低餐后血糖。代表药物有瑞格列奈、那格列奈等。 1.3　肠促胰岛素 肠促胰岛素是一类能在摄食营养物后通过与一种位于B细胞表面的特异性受体结合从而刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使产生饱食感的肽激素。 1.3.1　胰高血糖样肽(GLP-1)等多肽类激素及其类似物 GLP-1的类似物主要通过对GLP-1结构进行改造以使其在体内可抵抗DPP-IV的降解作用，延长GLP-1的生物半衰期，具有良好的临床应用前景，经皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-IV降解，很少引起低血糖，但缺点是必须注射给药。部分已经上市或正在进行临床试验，例如：艾塞那肽、利拉鲁肽和依西那肽等。 1.3.2　二肽酰肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂 由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物。DDP-IV抑制剂可以口服，通过抑制DDP-IV的活性来维持体内GLP-1水平。近年，国外批准上市治疗糖尿病的DDP-IV抑制类新药有磷酸西他利停(Sitagliptin phosphate)和维达利停(Vildagliptins)等。 1.3.3　胰高血糖素受体拮抗剂 胰高血糖素受体是属于肠促胰肽族。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸1-胰高血糖素酰胺和去组氨酸1[谷氨酸-9]，去苯丙胺酸6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物。 2　胰岛素增敏剂 2.1　噻唑烷二酮类(TZD) TZD药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，PPARγ激动剂是目前研究最多的激动剂，其中上市药物有3个：曲格列酮因其肝毒性等不良反应被撤销；罗格列酮、吡格列酮成为TZD类药物的主打品种。近年来，对PPARα/γ双激动剂的研究已成为糖尿病治疗领域的新热点。这类共激动剂避免了单纯使用PPARγ激动剂而引起的肥胖、心血管并发症等副作用。 2.2　双胍类口服降糖药 双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，目前已占据美国糖尿病药物市场的28％。本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善机体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平。 2.3　脂肪酸代谢干扰剂 游离脂肪酸(FFA)可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。依托莫司(Etomoxir)为肉碱脂酰转移酶Ｉ(CPT Ｉ)抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元异生，能明显降低血糖，同时有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。SDZ-FOX-988为肉碱脂酰转移酶Ⅱ(CPT Ⅱ)抑制剂，通过减少线粒体辅酶A的产生，间接抑制CPT Ⅱ活性，抑制糖异生，降低血糖。 3　减少碳水化合物吸收的药物 3.1　α-葡萄糖苷酶抑制剂 其作用机制是抑制小肠上段的α-糖苷酶，阻断碳