部分镇痛药的分子模拟及其量化计算-周鲁教授研究室.pdf

生物物理学报 第十八卷 第一期 二 ○○二年三月 ACTA BIOP HYSICA SINICA Vol . 18 No. 1 Mar. 2002 部分镇痛药的分子模拟及其量化计算 左之利 , 周 鲁 , 苏 怡 , 陈小全 , 赵蔡斌 ( 四川大学化工学院制药工程系, 四川 成都 610065) ( 摘要 : 采用分子力学和量子化学方法对某些作用于脑啡肽酶的硫乙内酰脲衍生物 YL - 2 、YL - 12 、YL - 3和 YL - 11) 的化学结构进行了分子模拟和量化计算。优化了各化合物的空间结构,得到了优势构象和优势构象 的能量 , 研究了分子的电荷分布 , 前线轨道能量等。借助于理论计算可解释脑啡肽酶抑制剂的构效关系, 对其活 性差异给予较好的分析 ,可望为合成具有更高药效的无成瘾性镇痛药提供理论指导。 关键词 : 分子模拟 ; 优势构象 ; 从头计算 ; 硫乙内酰脲衍生物 ; 脑啡肽酶 ( ) 中图分类号: R913 文献标识码 : A 文章编号 : 1000 - 6737 2002 01 - 0095 - 04 在受体分子结构或部分性质已知的基础上 , 新 ( ab i nitio) , 在 HF/ 4 - 31 G 基组水平上对各化合 药的研制可以通过分析药物分子与受体分子结合时 物分子的构象进行结构优化 , 得到了分子的优势构 ( ( ) 的互补性 空间几何形状互补匹配;静电相互作用互 象 Dominant Conformation 。再在同样的基组水 补匹配 ;氢键相互作用互补匹配 ;疏水相互作用互补 平上采用连续介质模型[5 ] COSMO 进行了溶剂效应 ) [1 ] 匹配 ,直接设计出所需要的药物 。寻找无成瘾镇 的计算 ,得到了水溶液中的优势构象能量、溶剂化能 痛药以代替临床广泛应用的麻醉性镇痛药 , 是研制 及电荷分布等量化指标。 [2 ] [6 ] 新型镇痛药的重要内容 。自脑啡肽及脑啡肽酶发 本文的计算工作全部用 HONDO99 软件包 在 现以来 , 人们试图通过脑啡肽酶抑制剂的研究来寻 Pentium/ 866 PC 机上完成。各分子的优势构象见 找无成瘾性镇痛药 [3 ] , 脑啡肽酶为一含 Zn2 + 的二肽 图 1 ,各种计算结果见表 1 。 羧肽酶 , 其活性中心有三个结合点 : 正电荷中心、疏 2 + 2 结果分析 水中心和 Zn 结合位点。根据已有的研究 , 为了增 构效关系研究表明 , 对脑啡肽酶呈抑制活性的 加化合物的酶抑制活性 , 中国药科大学的李志裕等 药物分子中的苯环这一芳香性结构对其特异性是必 人设计合成了 25 个对位及间位一氧羰基 P TH -