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治疗老年痴呆药物的研究进展 摘要： 老年痴呆症又称阿尔茨海默病 (Alzheimers disease,AD) ，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。近年来，AD 的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。阿尔茨海默病的药物治疗包括：胆碱酯酶抑制剂、改善脑循环和脑代谢的药物、神经保护疗法等。 关键词：老年痴呆症；发生机制；治疗药物 前言： 痴呆病(Dementia)是一种持续性的智能障碍，病因十分复杂，既有遗传因素，又有后天的环境影响和诱发，可引起痴呆的疾病高达百余种[1]。这是一种慢性进行性的神经退行性疾病，早期表现为短期记忆力缺失，随着疾病的发展，大脑神经细胞功能逐渐丧失，造成记忆力、判断力、方位感、注意力和语言能力的损伤，并伴有行为和人格方面的改变，最终在5～10 年内导致病人死亡[2]。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。 现代医学上把老年性痴呆主要分为阿尔茨海默氏病（AD）、血管性痴呆（VD）、混合性痴呆（AD 合并VD）和其他痴呆（OD）。其中，AD 和VD 是老年痴呆症中最为常见的两种类型，这两种类型占到老年期痴呆的80%以上,AD 更常见，且研究的更多[3]。 AD 非常顽固难治，其发病机制也不是很清晰，迄今尚未找到治愈该病的有效方法[4]。目前AD 一线治疗药物，比如乙酰胆碱酶（AChE）抑制剂，只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展。因此寻找具有治疗作用（disease-modifying）的抗AD 药物成为当前药物开发的热点[5]。近年来，神经生理、生化和药理等方面的基础研究不断深入，导致AD 药物的研究和开发不断取得阶段进展，但大多集中在临床前研究。最近几个寄予厚望的新药， 如辉瑞的Latrepirdine 和礼来的Semagacestat，三期临床相继失败，让人们重新开始审视AD 药物的研发策略，主要集中在对AD 发病机制的理解，诊断的缺陷，靶点的选择以及临床方案的设计等方面[6]。本文将对AD 的发病机制作简单介绍，并回顾基于这些机制的药物，希望从这些成功和不成功的案例中得到启发，为今后AD 药物的开发和研究提供思路和方向。 1 发病机制 老年痴呆症是一种病因未明的原发性退行性脑变性疾病[7]。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少[8]。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。 阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。正常情况下，基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90%[9]。 经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白片段（包括淀粉样前蛋白的片段）[10]。 目前公认的发病机制主要有两种[11]： 1.由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜，导致神经元纤维缠结和细胞死亡，基因位于21号染色体。 2.与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关，APO-E4的增多能对抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性降低，导致神经元纤维缠结和细胞死亡。APO-基因纯合子比杂合子患病几率高。 2 治疗老年痴呆的药物 2.1 胆碱能药物 胆碱脂酶抑制剂（AchE1）为目前临床上治疗AD 最常用的药物。胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗轻、中度老年性痴呆（AD）。乙酰胆碱酯酶抑制剂以他克林（tacrine）为代表，目前在临床使用的药物主要有多奈哌齐（Aricept）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、石杉碱（Huperzine A）等，这些都是改善胆碱系统的药物[12]。 2.1.1他克林 四氢氨基吡啶是一种中枢神经系统内有活性的氨基活性的氨基吡啶，为1993年第一个获美国FDA批准用于治疗AD 的可逆性非选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂和丁胆碱酯酶抑制剂[13]。本品通过抑制乙酰胆碱减缓大脑皮层中枢神经释放乙酰胆碱的降解，从而增加乙酰胆碱的浓度，改善AD 病人的认识功能，绝对生物利用度17%，患者年龄和肾脏不影响