试验遗传病的系谱分析.docVIP

第三篇　遗传的家系和群体分析 第一章 遗传病的家系分析 遗传病的系谱分析是了解、研究和诊断遗传病的重要步骤，从先证者入手，尽可能多的调查其亲属的患病情况，这有助于判断疾病是染色体疾病还是基因病；是单基因还是多基因遗传；是显性还是隐性遗传；是常染色体还是性染色体遗传。事实上系谱分析也是发现疾病、认识疾病的开始。在采集系谱时，重点应记录家族史、婚姻史和生育史，另外对于收养、过继、近亲婚配和非婚生育等情况予以特别注意。 在进行家系系谱收集及分析时必须注意以下几个问题：①资料必须可靠，个体的文化程度、家系成员的分散程度、被调查者的年龄、记忆和判断能力等，都是影响资料准确度的因素；②涉及家庭成员的隐私问题，应说服被调查者积极配合；③对不同患者患病程度的度量应尽量准确一致，最好能提供医院的诊断资料，仅依某一个人的描述往往产生较大的偏差；④应尽可能地扩大家系范围，以便更准确地判断；⑤注意外显不全、延迟显性、新突变基因、动态突变、易位基因、基因组印迹等问题，还要充分考虑主基因和遗传背景、基因和环境综合作用等问题；⑥观察指标的不同，可能遗传方式也不同。家系分析的结果对于发病风险率的计算将产生重要影响。 第一节 系谱分析 系谱分析（pedigree analysis）是了解遗传病的一个常用的方法。其基本程序是先对某家族各成员出现的某种遗传病的情况进行详细的调查，再以特定的符号和格式绘制成反映家族各成员相互关系和发生情况的图解，然后根据孟德尔定律对各成员的表现型和基因型进行分析。通过这样的分析，可以判断某种性状或遗传病是属于哪一种遗传病方式（单基因遗传、多基因遗传）。如果是单基因遗传，还可确定是显性、隐性或性连锁遗传。 运用遗传规律，对所提供的各系谱针对所提出的问题进行分析讨论，并注意用医学遗传学理论解释系谱中出现的特殊现象，预测一些个体今后产生遗传病后代的可能性。 一、苯丙酮尿症（PKU）家系的系谱分析 第二节 Bayes法在遗传咨询中的应用 在预测单基因遗传病的发病风险时，如果不考虑患者家系中实际遗传情况，而仅按染色体分离与遗传方式计算，所获得的1/2或1/4的发病或再发风险概，往往是不够准确的。1963年，Bayes提出一种确认两种相斥事件相对概率的理论。当将这一理论应用于遗传咨询时，它不仅考虑该病的遗传规律和基因型，而且考虑到该患者家系中的具体发病情况。因此，应用Bayes定理能准确推算出单基因遗传病的发病风险或再发风险，因此临床上，已在遗传咨询中普遍应用这一计算方法。 一、应用Bayes定理计算时常用的几个概念 1 2．条件概率 考虑到事件的真实性情况或特殊条件的概率，即一个个体如果是携带者，可根据该家系中遗传的参考信息，计算出生有遗传病子女的概率和出生不是遗传病子女的概率。 3．联合概率 即前概率与条件概率之乘积 4．后概率 两项联合概率的积，分别除去一项联合概率。 利用Bayes定理的计算程序，即可更准确估计出各种单基因遗传病的发病风险或再发风险。 二、X连锁隐性遗传病发病风险的估计 DMDXR遗传病，以男性发病为主，患儿的母亲为携带者。现以图3-1-5的一个DMD家系为例，利用Bayes定理计算Ⅳ1将来发病风险如何。 如果按遗传规律计算，Ⅱ1、Ⅱ2都已发病，表明这一家系中，致病基因不是新突变产生，而是隐性致病基因携带者Ⅰ1传来，即他们的母亲Ⅰ1为肯定携带者，因此，Ⅱ2是携带者的概率为1/2，Ⅲ5是携带者的概率为1/4，Ⅳ1发病的风险则是1/8。 图3-1-5 一个DMD系谱 但是，如按Bayes定理计算，则结果有所不同。首先计算Ⅱ3是携带者的概率（表3-1-1）。在不考虑其生育的情况下，她是携带者的前概率为1/2。但是，从系谱中寻找参考信息时可见，Ⅱ3已生出Ⅲ1、Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ4四个无病的儿子，这就是一个重要信息，因此，如果Ⅱ3是携带者，她连生四个儿子都无病的概率是1/2×1/2×1/2×1/2=1/16，如果Ⅱ3不是携带者，她连生四个儿子都无病的概率是1（16/16），它们的条件概率与条件概率相乘，即得出各自的联合概率，分别为1/32和16/32。将两项联合概率作为分母，将每项联合概率作为分子，即可得出各自的后概率，分别为1/17和16/17。由此表明，Ⅱ3是携带者的概率不是1/2，而是降低为1/17；相反，Ⅱ3不是携带者的概率也不是1/2，而增高到16/17。 表3-1-1 图3-1-5中Ⅱ3是（XAXa）或不是（XAXA）携带者的概率 XAXa XAXA 前 概 率 1/2 1/2 条件概率 1/16 16/16 联合概率 1/32 16/32 后 概 率 (1/32)÷(17/32)=1/17 (16/32)÷(17/32)=16/17 然后