第十一章-非线性药物动力学20121122.pptVIP

第十一章 非线性药物动力学 主要内容 一、非线性药物动力学现象 二、非线性药物动力学特点与识别 三、非线性药物动力学方程 四、血药浓度与时间的关系 五、参数的求算 第一节 概述 一、药物体内过程的非线性现象 线性药物动力学的基本特征是血药浓 度与体内药物量成正比，药物在机体内的动 力学过程可用线性微分方程组来描述。 非线性药物动力学: 有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。 线性药动学的基本假设 吸收速度为零级或一级速率过程 与消除相比较，药物分布相很快完成 药物在体内消除为一级速率过程 二、引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。 非线性动力学：有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。称为～。也称为剂量依赖药物动力学。 三、非线性药物动力学的特点 (1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从Michaelis-Menten方程。 (2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 二、非线性药物动力学特点与识别 （一）特点： 药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大 AUC和C 与剂量不成正比 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响 （二）识别： 静注高、中、低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学； 以(C/X0)-t作图，若明显不重合，即为非线性动力学； 以AUC分别除以相应的剂量，若比值明显不同，即为非线性动力学 比较不同剂量下t1/2、k、CL是否一致。 血药浓度/剂量判断 　　　高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。 　　　线性：　高、中、低三条线基本重合 　　　非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药： 新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物是否具有非线性动力学性质。 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 血药浓度与时间的关系及参数的计算 一、血药浓度与时间的关系 i为积分常数，当t=0时，C=Co,可求出i 将i代入 上式求出t 二、估算非线性动力学参数 利用体内实验得到的吸收和分布后相的血药浓度与时间数据估算Km和Vm. 1.以血药浓度变化速率求Km和Vm 采用米氏方程直线化的方法（误差大） 将下式移项，以平均速度代替瞬时速度，以平均血药浓度C中代替C（ C中为Δt时间内开始血药浓度与末尾血药浓度的平均值）。 以1/（ΔC/ Δt)对1/C中作图的一条直线，其斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。 也可以通过下述方法： 对米氏方程两端取倒数 以dC/dt的倒数对C的倒数作图，可得一条直线，从截距–1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。 双倒数法应用举例 对米氏方程两端取倒数后×C 以C/dC/dt对C作图，可得一条直