肿瘤动物模型应用中脂质体载体发展及优化.docVIP

肿瘤动物模型应用中脂质体载体发展及优化【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)07－0412－02 【摘要】脂质体因其安全、高效以及良好的靶向性在治疗人类各种重大疾病中凸显了良好的特性和稳定的疗效，同时，它也成为了生物医学基础研究的得力助手。本文简述了几种目前实验室常用的脂质体及其特征，并概述现今作为生物医学材料的脂质体的发展和优化。 【关键词】脂质体；生物材料；肿瘤治疗 经过长期的实践与研究，基因治疗已在治疗多种人类重大疾病，如遗传病、肿瘤等方面显示出广阔的应用潜力［1］，但也面临着巨大的挑战，其中之一就是这种治疗方法需要安全、高效、靶向的载体系统。纳米生物材料，如脂质体、阳离子聚合物（PEI），聚乳酸(PLA)等，以其本身具有的良好生物安全性、可有效实现基因靶向性及高效表达和缓释，成为制备理想的基因治疗载体系统的良好介质,日益在基因治疗载体系统中受到广泛重视,在生物治疗载体发展史上有着里程碑式的意义。 本文综述了目前在基因治疗领域中常用的各种脂质体载体的生物学特性，以及它们的最新研究进展和优化。 1 传统的脂质体系统 脂质体系统是一种将药物封装于类脂质双分子层形成的薄膜腔中间所形成的超微型球状药物载体。其结构类似生物膜，可包封水溶性和脂溶性多种药物。具减少剂量、降低毒性；减轻变态反应和免疫刺激；延缓释放，降低体内消除速度并且在定向加工后能够靶向释放药物等优点，广泛应用于医学基础研究和临床治疗［2］。在这里，主要介绍两种应用范围广、研究较为成熟的脂质体给药系统。 热敏脂质体（thermo sensitiveliposome） 热敏脂质体又称温度敏感脂质体，是指在高于一定生理温度的条件下有效释放药物到作用靶点部位的脂质体。其结构特性是用于构建脂质体的磷脂有特定的变相温度（transition temperature, Tc）,在低于Tc时，脂质体保持稳定，药物在脂质体内部不被或被少量释放；达到Tc时，磷脂分子由原来紧密排列的反式构象变为结构疏松的歪扭构象，膜的流动性和通透性增加，使封装的药物以更快的速度释放。 目前，热敏脂质体被广泛作为抗生素及抗肿瘤药物的载体使用；临床应用上，与热敏脂质体配套的热疗已经成为继手术、放疗、化疗、免疫治疗后的第五大肿瘤治疗方法［3］。而其能够与放疗、化疗起到很好的协同治疗作用，并且能够定向靶向释放肿瘤免疫相关药物，加上热休克蛋白在各类肿瘤组织中的普遍存在［4］，其在临床肿瘤治疗中应用广泛，疗效显著。 阳离子脂质体（cationic liposome） 1987年，阳离子脂质体在基因治疗方面可作为新型转染载体的理论被首次提出［5］，它也是继病毒基因转染载体之后，近几年倍受国内外研究者关注的新一类基因转染载体，是最常用、运用最便捷的脂质体。阳离子脂质体有操作方便、转染效率高［6］生物相容性好等特点，目前广泛用于真核细胞的转染。 阳离子脂质体的作用原理主要由带正电荷的和中性辅助的脂类等摩尔混合，形成的阳性电荷的脂质体与带阴性电荷的DNA之间可以有效地形成复合物，复合物可通过内吞作用进入细胞。由于复合物仍带正电荷，可与细胞表面带负电荷的受体结合，有利于被摄入到细胞中。 由于注射外缘脂质体本身就能引起自身的免疫应答，所以其在肿瘤免疫治疗中多次给药所引起的免疫治疗效果被诸多临床医师所采用和认可。有研究表明，阳离子脂质体与非编码DNA形成的复合物（cationic lipid DNA complexes CLDC）可产生抗肿瘤作用：CLDC通过全身或局部注射引起细胞因子的释放、炎性细胞的聚集以及淋巴细胞的活化，从而产生非特异和特异的抗肿瘤免疫反应［7］。 长循环脂质体 脂质体虽然具有生物相容性好等诸多优点，但是当脂质体进入体内后，由于脂质体会受到血浆中的调理素的特异性调理作用，以及网状内皮系统（RES）细胞的非特异性疏水作用，因而易被RES细胞摄取、清除，在血液循环中的半衰期一般仅为30 分钟，主动靶向性和稳定性较差，其应用受到限制。在脂质体表修饰聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）后，得到长循环脂质体（Long circulation liposome，LCL），可以延长脂质体的半衰期并提高其在血液循环中的稳定性、改变其生物学分布，并具有一定靶向性［8］。 除了上面所介绍的几种常见的脂质体外，在生物医学基础研究领域中常用的脂质体还有免疫脂质体、PH敏脂质体等。 2 脂质体载体的优化 虽然作为目前应用较为广泛的非病毒载体，脂质体有操作简便、生物安全性高、重复性好、转染效率较高、细胞毒性较小等优点［9］，但是其给药所引起的动物体及人体脏器毒性的