18-氯雷他定合成.doc

18-氯雷他定合成 氯雷他定的合成 司马利锋，王玥，林艳，李阳*，陈立功 (天津大学化工学院，天津 300072) 摘 要：以N-甲基-哌啶酮和8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮为原料，经McMurry反应得到8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶，收率为83.9%，最后和氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定，总收率为35.7%。并对McMurry反应过程中产生的副产3,4进行了分离，表征。 关键词：氯雷他定；McMurry反应；抗组胺 Synthesis of Loratadine Sima Li-feng, Wang Yue, Lin Yan, Li Yang*, Chen Li-gong (School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072) Abstract: The McMurry reaction of N-methyl-4-piperidone with 8-Chloro-10, 11-dihydro-4-aza-5H- dibenzo[a, d]cyclohepten-5-one afforded 8-Chloro-11-(1-methyl-pipridin-4-yldene)-6,11-dihydro -5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine in 83.9% yield, and subsequently was treated with ethyl chlorocarbonate to give Loratadine in a overall yield of 35.7%. The by-products of 3and 4 generated in McMurry reaction were separated and characterized. Key words: Loratadine; McMurry reaction; antihistamine 　　氯雷他定自1988年问世以来就因其确切的抗过敏疗效和低毒副作用成为治疗过敏性疾病（如哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎）的首选药物。1998年，全球销售额高达23亿美元，成为世界第七大最绩优医药产品[1]。基于氯雷他定优异的临床表现，许多科研小组对氯雷他定的高效合成进行了大量卓有成效的研究工作。 　　关于氯雷他定的合成路线概括起来有四条，如下图所示。Scheme 1[2-4]是以Ⅰ和格氏试剂Ⅱ加成消除后，和氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定。Scheme 2[5-7]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料经Ritter反应、烷基化、氰化反应，然后和Ⅱ加成消除后，环合得到氯雷他定；Scheme 3[8]先将三环酮还原，经氯代反应后，和有机磷试剂反应，最后经过Wittig反应得到氯雷他定；Scheme 4[9]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经Ritter反应、烷基化、水解、还原、氯代，再和有机磷试剂反应后，经Wittig反应、环合得到氯雷他定。 　　四条合成路线中，Scheme 1在格氏反应中有高达30%的1,6-加成产物Ⅲ生成, Scheme 2同样有Ⅲ产生，Ⅲ的存在给分离提纯带了困难；此外，Scheme 2使用的HF/BF3较贵并且对设备要求较高；Scheme 3和Scheme 4采用Wittig反应，都需要使用毒性强的有机磷化物。 　　因此，需要设计出工业上易操作，安全性更强，收率更高的反应路线。综上所述，本文参考相关文献[10-12]，采用如下路线对氯雷他定的合成进行了研究，并对McMurry反应进行了优化，所得结果现总结报道如下。 1 实验部分 1.1 仪器和药品 仪器：美国VARIAN INOVA500MHz型核磁共振仪，美国Agilent 1100 Series型高效液相色谱仪，BIO-BAD FTS3000型红外光谱仪（溴化钾压片法）。 药品：四氯化钛、四氢呋喃、氯甲酸乙酯、甲胺醇溶液、丙烯酸甲酯、甲醇、甲苯、 8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮（三环酮）为分析纯。三环酮由常州市亚邦医药研究所有限公司购得。 1.1.1 N-甲基-4-哌啶酮的合成 参考相关文献[13]，得到了N-甲基-4-哌啶酮，收率为72.8%。 1.1.2 8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶(1)的合成 向在冰盐浴冷却和氮气保护下的100 mL三口瓶中加入30 mL THF，缓慢滴加四氯化钛(2.37 g, 12.50 mmol)，搅拌10分钟后一次性加入锌