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盐酸头孢吡肟合成路线图解[摘要] 本文综述了第四代注射用头孢菌素盐酸头孢吡肟的合成路线,主要是以3-氯代甲基头孢菌素或7-氨基-3-乙酰甲氧基-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA)为起始原料有2条合成路线,两种方法各有优势,在生产中可根据实际情况来选择适合的路线。 [关键词] 盐酸头孢吡肟;合成路线;图解 [中图分类号] R978.1[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)01(b)-017-02 Graphical synthetic routes of cefepime hydrochloride WANG Zhixian, ZHANG Haibo, CHEN Yande (Taizhou New Medicine Research Institution, Yangtze River Pharmaceutical Group, Taizhou 225321, China) [Abstract] Graphical synthetic routes of the fourth generation injectable cephalosporin cefepime hydrochloride are reviewed in this article,mainly based on 3-chloro-methyl cephalosporins, or 7-amino-3-acetyl-methoxy-cephalosporin-3-en-4-carboxylic acid (7-ACA) as the starting material with two synthetic routes, both methods have advantages in the production of the actual situation can select the appropriate line. [Key words] Cefepime hydrochloride; Synthetic routes; Graphic 盐酸头孢吡肟(cefepine hydrochloride,1),化学名为1-{[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-2-羧基-8-氧化-5-硫杂-1-氮基二环[4,2,0]-辛-2-烯-3-基}甲基吡咯烷?氯盐酸盐,是由美国布迈-施贵宝公司研制的第四代注射用头孢菌素,1993年于瑞典首次上市。本品对革兰阴性菌,特别是大肠埃希菌、绿铜假单胞菌具有良好的抗菌活性[1]。本文综述了盐酸头孢吡肟(1)的合成路线,按起始原料不同有两条路线: 1 合成路线图解 1.1 以3-氯代甲基头孢菌素为起始原料的合成路线 1.1.1 化合物5[2-3]与3-氯代甲基头孢菌素(6)缩合得7[4],7与NaI发生置换反应得8,8与NMP烷基化后得9[5],9去保护、成盐后得1[5](图1)。9也可由8与吡咯烷反应得10,10与碘甲烷络合得9[5];或8经与m-CPBA反应得11,11与NMP烷基化得12,12与碘化钾在酰氯下络合得9。 1.1.2 保护了羧基的3-氯代甲基头孢菌素(13)用苯甲醛保护胺基得14,14与NaI发生置换反应得15,15与NMP经烷基化反应后得16[5]或14直接与NMP缩合得16,16经甲酸水解、去保护得到2[6],2与活性酯反应得1,共有3种路线(图2):①2与苯并三唑活性酯11缩合、成盐得1[5];②2与已有工业产品的MAEM(12)经缩合、成盐得1[7];③2与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-乙酸二乙基磷酰活性酯13缩合,成盐得1[8]。 1.2 以7-氨基-3-乙酰甲氧基-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA)为起始原料的合成路线 1.2.1 化合物7-ACA用三甲基碘硅烷(TMSI)或六甲基二硅胺(HMDS)做硅烷化试剂在不同的溶剂中保护羧基和氨基,引入碘后得到17,17与NMP烷基反应得到21,21经甲醇水解、去保护得2[7,9,10],同“1.1.2”法得1(图2)。以上不同溶剂为,①使用三氟三氯甲烷作为溶剂[8];②使用氟利昴类溶剂[10];③使用环烷烃作为溶剂[10];④使用二氯甲烷作为溶剂[12]。 1.2.2 化合物7-ACA用BSTFA/MSTFA或TMS/HMDS保护羧基和氨基,引入碘后和NMP经烷基化反应得22,22与23发生缩合、去保护、成盐后得1[12];或22与24缩合、水解得1(图3)。 1.2.3 保护了羧基和氨基的7-ACA在PCl5中氯化得25,25与NaI经置换反应后得26,26与NMP