JBP485及头孢氨芐相互作用的药代动力学的分析研究.pdfVIP

JBP485与头孢氨苄相互作用的药代动力学研究 硕士生姓名： 张 健 指导教师： 刘克辛 教授 专业名称： 药理学 摘 要 L 目的：JBP485(cyclo．trans…4 抗肝炎药物Laennec(人胎盘水解物)中分离，对自身免疫性肝损伤有一 定治疗作用。头孢氨苄(eephalexin)：为第一代口服头孢菌素，主要用于敏 感菌弓『起的尿路、呼吸道及皮肤软组织等轻度感染。本文旨在阐明口服 抗肝炎化学合成二肽JBP485与头孢氨苄联合用药的药代动力学特征及 相互作用机制。 方法；建立灵敏、快速、高效的LC．MS／MS内标法检测大鼠生物样 (1)体内口服吸 品及细胞裂解液中JBP485与头孢氨苄的浓度及含量。 25 收实验：将大鼠乙醚麻醉后采取以下分组给药：单独给与JBP485 25 mg／kg：单独给与头孢氨苄50mg／kg：同时给与JBP485mg／kg和头孢 氨苄50 mg／kg。灌胃后于设定时间点颈静脉取血，测定二者的血药浓度。 mMJBP485与lmM头孢氨苄单独或同时加 (2)离体翻转肠实验：0．5 入外翻肠囊模型，考察两种药物从粘膜侧到浆膜侧摄取的相互影响，并 mM mMJBP923 使用20 Gly．sar(甘氨酰肌氨酸，典型的二肽底物)及l mM (JBP485的衍生物)分别与0．5JBP485同时联用，考察二者对其肠 mM 道摄取的影响。(3)原位单向空肠灌流实验：0．5JBP485与lmM头 孢氨苄单独或同时灌流大鼠空肠肠段，门静脉取血考察两种药物经空肠 收的影响』。(4)体内肾排泄实验：以与口服给药同样分组方式及相同剂 量颈静脉给药后于各时间点收集血浆样品及尿液，考察血药浓度、尿液 中经时累积药物排泄量及肾清除率的变化情况，并考察OATs的典型底 物丙磺舒对JBP485肾排泄的影响。(5)、离体肾切片实验：0．5mMJBP485 与lmM头孢氨苄同时加入肾切片摄取液中考察二者相互抑制情况，并 hOAT3．HEK细胞摄取的抑制作用。 结果： (1)口服吸收实验中，联合用药后JBP485与头孢氨苄的胃 肠道吸收均明显减少； (2)离体翻转肠中两药联用后浆膜侧的药物浓度 (3)两种药物同时经空肠灌流后，其门脉血药浓度均显著减小，Gly．sar 及JBP923也可明显抑制JBP485的肠道吸收；(4)静脉联用后二者的 血药浓度与对照组相比均无明显变化，但肾脏清除率显著降低(JBP485 从2．89 ml·rain一·kg～，头孢氨苄从2．23 ml·rain～·kg。降低为1．87 ml·rain～·kgo降低为1．58 及头孢氨苄的肾排泄： (5)肾切片实验结果表明，联合用药后JBP485 与头孢氨苄可相互抑制彼此经肾切片的摄取。OATl的特异性底物对氨 所抑制；JBP485与头孢氨苄可相互抑制对方在该转染细胞的摄取，由此 证实JBP485与头孢氨苄是OATs的底物。 结论：JBP485与头孢氨苄联合用药后可发生明显的药物相互作用， 二者联合用药后的作用靶点在小肠和肾脏。二者口服联用后相互竞争肠 道PEPTl而使彼此的吸收减少：二者静脉联合用药后相互竞争肾脏 头孢氨苄同为PEPTs及OATs的底物，二者口服合用不合理，可使相互 的疗效明显降低，静脉注射合用时要防止药物蓄积。 关键词：JBP485头孢氨苄 药物相互作用 转运体LC—MS／MS