Siltuximab单克隆抗体对卵巢癌中IL-6介导的信号传导通路的作用.pdfVIP

中文摘要 信号传导通路的影响 博士研究生：郭玉琪 导 师：张展教授 专 业：临床检验诊断学 郑州大学第三附属医院郑州450052 摘 要 研究背景 卵巢癌(ovarian cancer)是严重危害妇女健康的三大恶性肿瘤之一，其发生率 居第3位，但死亡率占据首位。据统计，近年来在我国其发病率有明显上升趋势。 在美国每年大约有26，000例上皮性卵巢癌被确诊，有超过1．6万妇女死于这一疾 幸的是，由于多药耐药的出现限制了这两种药物的疗效。多药耐药可能是由于细 胞膜糖蛋白P．gP的过度表达，也可能是这些药物改变了特定的药物结合蛋白位点 (如紫杉醇连接位点的微管蛋白突变)，或者是细胞凋亡阈值的改变。因此，为 使用降低凋亡阈值的治疗策略提供了一种潜在的治疗方法来扭转或防止多药耐药 情况的发生。 子，诱导B细胞产生免疫活性。随后，IL-6被认为是一种多效性细胞因子，在各 种细胞(包括肿瘤细胞)中有着广泛的生物学活性。IL-6通过激活几个靶基因而 参与肿瘤细胞的分化、生存、凋亡和增殖。IL．6的抗凋亡作用与BcL-2家族蛋白 的表达有关，例如：在骨髓瘤细胞株和患者的骨髓瘤细胞中，疾病的发展与Bcl．XL 蛋白上调和血清IL-6水平增加有关。IL-6也与乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的肿瘤 中文摘要 生物学行为有关。药物敏感的乳腺癌细胞中没有K,-6的表达，而多药耐药的乳腺 癌细胞则产生高水平的IL-6，这表明IL-6的自分泌与多药耐药有关。更多的证据 表明，IL-6是一种自分泌和旁分泌生长因子，在前列腺癌细胞株中可能为顺铂细 胞毒性的抑制因子。同样，体外实验表明：对于耐顺铂的肾癌细胞株，顺铂与抗 清中，IL-6以高水平表达，且IL．6的高表达也已经在人类卵巢癌模型中被观察到。 对于卵巢癌来说，尽管IL-6作为一个肿瘤标志物较CAl25缺少敏感性，但其产生 可能与肿瘤的侵袭和预后有关。具体来说，m击水平高的患者比正常或低IL-6水 平的患者生存期缩短。此外，最近的证据表明，调节IL-6信号传导通路的治疗策 略可能直接影响细胞对顺铂和阿霉素的耐药。例如：外源性IL-6的治疗导致肿瘤 细胞对细胞毒性药物(包括阿霉素、VP．16和顺铂)产生耐药并抑制这些药物所诱 导的细胞凋亡。相反，通过反义寡核苷酸来阻断IL-6可使肿瘤细胞对这些药物敏 感。此外，我们及其它实验室的研究也显示，IL-6产物在卵巢癌耐药细胞株中及 在卵巢癌病人的血清和腹水中增加。这些数据强有力的支持这个理论，即：IL．6 是临床上一种有效的、重要的抗凋亡基因和耐药调节因子。 体，可中和IL-6的功能，其作用已在不同类型的人类癌症中得到研究。它也被用 于临床试验中，且被癌症病人所接受。在这项研究中，研究了siltuximab对紫杉醇 耐药的卵巢癌细胞株中IL-6信号传导通路及IL-6介导的基因表达的影响。这项研 究对siltuximab和紫杉醇联合治疗卵巢癌提供了更多的证据。 ‘ 研究目的 l通过研究IL-6在卵巢癌组织中的表达，了解IL-6信号传导通路的表达激活 是否与卵巢癌病人的分期、临床预后及疾病的转归有关； 导通路及其基因表达的影响，探讨IL．6信号传导通路的阻断对卵巢癌细胞生长、 凋亡及其耐药的分子生物学机制； 3通过研究siltuximab单克隆抗体对体内肿瘤生长的影响及与紫杉醇的协同 作用，为临床制定靶向阻断K,-6信号传导通路，治疗卵巢癌的新策略提供生物学 依据。 Ⅱ 中文摘要 材料与方法 l标本来源 选取美国哈佛大学麻省总医院近20年来确诊为卵巢癌的26例患者的癌组织 标本，每例患者的标本均包含原发性、转移性和复发性癌组织。 2细胞株