人绒毛膜促性腺激素促进胎盘糖皮质激素屏障11β-HSD2表达的机制探究.pdfVIP

复旦大学 硕士学位论 中文摘要 适量的糖皮质激素对胎儿器官的发育和成熟起着重要作用，据此原理，临床至 今仍然将糖皮质激素作为促进早产JI,N成熟的首选药物，这对于提高早产儿的存活 率、降低新生儿湿肺的发生率等非常重要。但如果妊娠期胎儿暴露于过量的糖皮质 激素则对胎儿不利，不仅可以导致胎儿宫内发育迟缓，而且增加胎儿成年后患高血 压、心脑血管疾病、糖尿病等代谢性疾病的几率。目前，这些由孕期暴露于不良因 素导致的成年疾病已引起国际学术界的高度重视，被称之为“胎儿起源的成人疾病’’ ofadult (fetal disease，FOAD)。因此，妊娠期适量控制胎儿体内糖皮质激素 origins 的量对优生优育有重要意义。妊娠期母体肾上腺分泌的糖皮质激素量随孕期逐渐增 加，而胎儿肾上腺主要以合成脱氢表雄酮(DHEA)为主，直到孕晚期才能合成糖 皮质激素。孕期胎儿体内的糖皮质激素浓度仅为母体侧的十分之一，且主要来源于 胎儿自身合成的糖皮质激素，因此胎儿需要一道糖皮质激素保护屏障。以往实验已 经充分表明，担任糖皮质激素保护屏障的是一种糖皮质激素的代谢酶，即11B．羟基 1 类固醇脱氢酶II型(1 p．HSD2)，它主要在胎盘的合体滋养层细胞表达，其作用是 将具有生物活性的糖皮质激素皮质醇(cortisol，F)脱氢氧化为没有生物活性的17一 羟．11．脱氢皮质酮(可的松，cortisone，E)。在其作用下，母体来源的皮质醇主要 以17-羟．11．脱氢皮质酮的形式进入胎儿体内，从而保证胎儿在低糖皮质激素的环境 中生长发育。动物实验发现，抑制胎盘1113-HSD2的功能将导致胎盘糖皮质激素屏 障的削弱，胎儿不仅出现宫内发育迟缓，还出现下丘脑．垂体．。肾上腺轴的变化，且 成年后出现高血压、血糖升高等代谢性疾病。这不仅进一步印证了11 13-HSD2的胎 盘糖皮质激素屏障功能，而且也提示了研究胎盘11 13-HSD2表达调控的重要临床意 义。 我们以往的研究发现，一氧化氮通过cGMP途径下调胎盘11 13-HSD2的表达和 活性，而forskolin激活cAMP／PKA途径则上调胎盘11 13-HSD2的表达和活性。 上调胎盘cAMP／PKA表达的胎盘内源性激素至今不清楚。因此我们试图在胎盘分 泌的激素中筛选一种通过cAMP／PKA途径上调胎盘11 13-HSD2的激素。在所有胎 盘分泌的以cAMP为第二信使的激素中，我们发现绒毛膜促性腺激素(hCG)的分 泌特点与胎盘11[3-HSD2似乎有某种联系。HCG是孕期维持妊娠的重要激素，它 属于糖蛋白家族，这一家族还包括促甲状腺激素释放激素(TSH)、黄体生成素(LH)， 由仪和D两个不同的亚基组成，其中a亚基为糖蛋白家族共有亚基，而B亚基为特异性 亚基。介导hCG作用的受体对LH也有很高的亲和力，因此称之为hCG／LH受体。 hCG／LH受体的第二信使为cAMP，近期研究表明hCG不仅在孕早期对卵巢、胎盘 有作用，而且在孕中晚期对胎盘、胎儿均有作用。HCG能促进胎儿肾上腺合成硫酸 复旦大学 硕士学位论 脱氢表雄激素(DHEAS)，以提供给胎盘进一步合成雌激素。HCG能维持孕晚期子宫 静息状态，从而起到保胎作用。HCG还能促进胎盘血管生成，促进胎盘植入，对孕 期子宫动脉血管扩张也具有重要作用。妊娠6周后，合成hCG的细胞由细胞滋养层 细胞转变为合体滋养层细胞，并于妊娠第8—10周时其合成的hCG的量达到顶峰。 而此时，胎盘合体滋养层的糖皮质激素屏障也已建立，其转化皮质醇为可的松的能 力也在第8-12周时达到高峰，提示胎盘合体滋养层分泌的hCG量与其表达的 1 19一HSD2量可能存在密切关系。无独有偶，胎盘合成和表达的hCG