纤溶系统在罗格列酮治疗博莱霉素诱导大鼠肺纤维化中的作用和其信号机制.pdfVIP

目 录 中文摘要………………………………………………………………………1 英文摘要………………………………………………………………………4 英文缩写………………………………………………………………………7 研究论文纤溶系统在罗格列酮治疗博莱霉素诱导大鼠肺纤维化中的作 用及其信号机制 前言……………………………………………………………………8一刖吾…………………………………………………………………… 材料与方法……………………………………………………………8 结果……………………………………………………………………17 附图……………………………………………………………………19 附表……………………………………………………………………24 讨论……………………………………………………………………25 结论……………………………………………………………………29 参考文献………………………………………………………………29 综述PAI一1的结构和功能…………………………………………………32 致谢…………………………………………………………………………41 个人简历……………………………_……………………………………42 万方数据 中文摘要 纤溶系统在罗格列酮治疗博莱霉素诱导大鼠肺 纤维化中的作用及其信号机制 摘 要 研究背景及目的： 特发性肺纤维化(PF)，主要特点是肺上皮细胞的破坏损伤、异常 组织的修复、成纤维细胞和纤维母细胞的过度增殖、细胞外基质(ECM’) 的沉积及肺结构变形，这些病变过程和纤维增生修复过程，最后导致肺 纤维化，造成肺功能障碍和呼吸衰竭，产生严重的致死性后果。目前肺 纤维化发病机制不明，有很高的发病率和死亡率，且目前缺乏有效的治 疗。 纤溶酶原激活物抑制剂．1(P觚一1)是丝氨酸蛋白酶抑制剂，是纤溶 系统活化的重要抑制剂，能抑制纤溶酶原激活物的活性，即抑制尿激酶 型纤溶酶原激活物(uPA)和组织型纤溶酶原激活物(tPA)的活性，可 以与玻连蛋白成分结合，使之成为细胞外基质(ECM)的一个成分。正 常的肺泡内PAl．1与uPA表达平衡，肺泡分泌的uPA，可以清除产生的 纤维蛋白，在肺损伤时，PAl一1增加，相反的uPA的表达减少，纤溶系统 平衡失调，产生的过多的纤维蛋白不能降解，最终导致了肺纤维化。 过氧化物酶体增殖活化受体y(PPARy)是一类核转绿因子，被配体激 活后才能发挥生物学作用。罗格列酮(RSG)是人工合成的PPAR-7配体。 目前的相关文献表明，增强胰岛素敏感性、减少胰岛素抵抗是RSG的主 要作用，主要用于糖尿病的治疗，此外罗格列酮有很强的抗炎作用，并 能调节脂肪代谢促进脂肪。近年来，对PPAR-y及其配体的研究的报道越 来越多，已有罗格列酮治疗组织纤维化的报道。有报道有关于PPAR-y激 动剂罗格列酮在治疗。肾脏纤维化中，PAl．1的表达被抑制；有研究报道 PPARy激动剂在治疗肺纤维化中起作用。但罗格列酮治疗肺纤维化的具 体分子机制尚不明确，研究表明罗格列酮发挥对肺纤维化的治疗作用可 能通过阻止成纤维细胞的增生、减轻炎症反应、减轻基底膜增厚程度、 增加细胞凋亡转化和减轻细胞外基质沉积等多种机制实现。 本实验中初步研究罗格列酮是否可以减轻肺纤维化程度，并初步研 万方数据 中文摘要 究罗格列酮治疗肺纤维化过程中对纤溶系统的影响及可能的机制。 (3ml／kg)腹腔内麻醉后，仰卧位固定，常规消毒颈部皮肤，行颈正中切 口，分离组织，暴露气管，博莱霉素组、博莱霉素+罗格列酮组按5 mg／kg 抽取BLM液O．2～O．3 mE(生理盐水溶解、)，穿刺并注入气管内，对照组注 入0．2-0．3 mL等体积生理盐水。B+R组于造模24小时后罗格列酮 3mg／kg．d灌胃，余2组灌入等量生理盐水。上