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Axin及细胞信号转导探究进展 　【关键词】 Axin基因 【关键词】 Axin基因；WNT信号转导通路；JNK信号转导通路；肿瘤抑制物 　　0引言 　　Axin（axis inhibitor）基因是1997年对天然小鼠突变系基因克隆分析中发现的编码AXIN蛋白质的基因，原名FUSED，为了避免与不相干果蝇FUSED基因混淆，并推测FUSED基因在动物胚胎体轴分化中起重要作用，将其重新命名为AXIN，即轴抑制［1,2］. Axin可存在于许多生物体内，目前发现Axin家族有两个成员，Axin(Axin1)及其同源物Axil(Axin like)，又称conductin或Axin2［2］. 基因分别定位于染色体16q133,17q24处. Axin可位于胞膜、胞质及胞核中，包括一个G蛋白信号域的调控区段, C端与Dishevelled蛋白N端保守序列高度同源. Axin具有多个固定结构域, 至少可以和18种蛋白质相互作用，作为支架蛋白发挥多种生物学功能. Axin的几个功能结构域的磷酸化位点高度保守. 　　1Axin与WNT和JNK信号转导通路 　　Axin在WNT和JNK两条信号转导通路中起双重作用. WNT和JNK信号转导通路是由一系列癌基因及抑癌基因编码的蛋白质组成，各种蛋白彼此联系，相互制约，从而构成复杂的信号传递网络. 这些信号转导在组织细胞的生长、分化、成熟、个体发育过程中起重要的调节作用，它们的信号转导异常与肿瘤的发生和胚胎的异常发育有密切关系. Axin有一系列蛋白结合位点，可与WNT及JNK信号转导通路的各重要分子相互作用形成复合物，在复合物中Axin起构架蛋白的作用，与其他因子一起共同调节这两种信号转导系统. 　　1.1Axin与WNT信号转导通路 　　1.1.1WNT/β链蛋白转导通路WNT通路是因其启动WNT蛋白而命名. 研究表明，β链蛋白在WNT＼Wingless信号通路中扮演了重要角色. 在正常组织细胞中，β链蛋白与E钙黏蛋白形成复合物，从而保持胞质内β链蛋白浓度处于相对较低的状态. 哺乳动物WNT信号通路在WNT信号或其他细胞外信号刺激下，WNT与细胞表面相应受体Frizzled家族结合，通过Dishevelled蛋白拮抗β链蛋白降解复合物（APCAXIN）的形成，进而阻断β链蛋白磷酸化、泛素化. β链蛋白分子在细胞质内聚集，并与转录因子TCF4/LEF结合形成转录复合物转运入核，启动下游靶基因的转录和表达，调节细胞生长. 在无WNT时，胞质内高水平的β链蛋白可以反馈刺激负性调节分子如结肠腺瘤息肉蛋白（APC）抑癌基因、糖原合成激酶（GSK3β）和Axin等的表达，形成多元复合物，促使β链蛋白在GSK3β激酶作用下发生磷酸化，磷酸化的β链蛋白结合于βTRCP蛋白，再与泛素共价结合，最终被TRCP/SLIMB蛋白水解酶降解，使β链蛋白在胞内的浓度始终维持在较低水平，从而保证细胞行使正常的生理生化功能［3-6］. 　　1.1.2Axin对β链蛋白的负性调节作用近来研究表明，在未受刺激的细胞中，细胞内的β链蛋白信号发送行为通过丝氨酸/苏氨酸，被控制在很低的水平并伴随着普遍存在和快速降解WNT的刺激抑制了在胞质和胞核中累积的β链蛋白的磷酸化，在此过程中，Axin是一种必不可少的负性调节因子. Axin的作用就是吸收这条途径的大部分的组分，通过将酶（GSK3和酪蛋白激酶Iε）和底物（β链蛋白）结合，Axin促进了β链蛋白磷酸化的专一性和高效性，Axin同时也与肿瘤抑制蛋白APC相捆绑［3］. APC是β链蛋白降解循环中重要的组成蛋白，Axin调节β链蛋白与APC的结合. 在绝大多数结肠癌组织中发现了缺乏SAMP重复序列的APC突变，突变的APC不能与Axin结合，导致了WNT通路的异常活化［7］. APCAXIN复合体可调节丝氨酸/苏氨酸激酶GSK3β的活性，并且GSK3β催化β链蛋白的作用还必须在AXIN结合位点的参与下进行［8］. 不仅如此，APC还可以协助Axin引进β链蛋白，并形成以Axin为基础的复合物［3］. 　　1.2Axin与JNK信号转导通路 　　1.2.1JNK信号转导通路JNK（CJunnh2Terminal Kinases）家族是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，也被称为应激活化蛋白激酶（StressActie Map Kinases，SAPK），属于第三类MAPK（MitogenActivated ProTein Kinases）家族. JNK蛋白可由3个基因编码:JNK1,JNK2,JNK3. 其基因通过选择性剪切而产生10种JNK形式. 通过选择性剪切，JNK改变了停泊位点与底物结合能力，决定了底物的特异性［9］. 多种激刺信号，如生长因子、细胞因子和环境刺激等直接或间接地激活MEKK1