嗅鞘细胞及中枢神经损伤修复.docVIP

嗅鞘细胞及中枢神经损伤修复 　 【关键词】 嗅鞘细胞与中枢神经损伤 　　中枢神经损伤特别是脊髓损伤的修复，至今仍然是医学界的一个难题。其原因是中枢神经的再生能力低下及外在环境对轴突再生的抑制作用。国内外已进行了大量的实验来研究中枢神经损伤的修复问题。这些研究主要从以下方面入手：拮抗神经生长的抑制性环境；刺激轴突再生；细胞移植。用来移植的细胞类型有：胶质细胞包括雪旺细胞、少突神经胶质细胞或其前体细胞、嗅鞘细胞；神经干细胞；胚胎组织；基因修饰的成纤维细胞。其中，嗅鞘细胞移植被认为是一种最有前景的手段，引起了学者们的广泛兴趣，进行了大量的实验研究并取得了显著成果，并在早期临床试验［1～3］中取得了一定的成功。但随着研究的深入，已有学者提出嗅鞘细胞移植后中枢神经损伤修复失败的证据。这是对嗅鞘细胞能够促进轴突再生和功能恢复这一普遍接受的观念的极大挑战。本文重点将近几年来嗅鞘细胞移植修复中枢神经损伤的实验研究作一综述。 　　1 嗅鞘细胞的功能 　　嗅鞘细胞位于嗅觉系统，终生具有支持神经发生的功能。在嗅神经损伤后或在正常的细胞更新过程中，新生的嗅神经元由嗅上皮的基底干细胞产生，其轴突延伸通过筛板进入嗅球并与嗅球小球层的二级神经元建立突触联系。这种周围神经的轴突能进入中枢神经系统并形成突触联系的情况是很少见的，而这种独特的现象与嗅鞘细胞的特殊功能有关［4］。 　　嗅鞘细胞能分泌多种细胞因子，包括：细胞黏附分子L1和ENCAM、神经营养因子如神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质源性神经营养因子(GDNF)、神经营养素3(NT3)、神经营养素4／5(NT4／5)、神经肽Y、血小板源性生长因子(PDGF)等。这些因子不仅能够促进轴突再生，而且还能为损伤的宿主细胞提供营养支持。嗅鞘细胞还能分泌促进轴突生长的细胞外基质成分如：层黏连蛋白、纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原等，特别是层黏连蛋白，被认为是嗅神经轴突延伸生长的最优底物。此外，嗅鞘细胞还能表达与新生血管发生有关的结缔组织生长因子(CTGF)和血管内皮生长因子(VEGF)，而新生血管形成被认为有助于神经修复。嗅鞘细胞还可以表达某些与髓鞘形成相关的蛋白，但依赖于培养的条件和嗅鞘细胞所处的发育阶段［5］。 　　嗅鞘细胞具有免疫功能。早就有证据表明，嗅鞘细胞具有吞噬轴突碎片的功能。近来对嗅球来源的嗅鞘细胞的吞噬活动的研究发现，嗅鞘细胞之所以对ENCAM和O4具有免疫反应性，实际上是由于嗅鞘细胞吞噬了E-NCAM和04阳性的轴突碎片造成的［6］。嗅鞘细胞能够防止被金黄色葡萄球菌和大肠杆菌污染的培养基出现浑浊，说明嗅鞘细胞具有抗菌作用，而这种抗菌作用与嗅鞘细胞的吞噬功能有关。肺炎球菌感染能通过嗅神经从嗅上皮扩散到嗅球，但这种途径可以被一个目前尚不清楚的机制所限制，而嗅鞘细胞可能在这一机制中起着神经保护的作用。一旦嗅鞘细胞被证实具有这种神经保护功能，那么将来就有可能通过鼻内给予某种药物或基因激活它们，从而防止人们罹患脑炎或脑膜炎［7］。 　　2 嗅鞘细胞促进中枢神经修复的机制 　　尽管已有大量实验证实嗅鞘细胞能促进中枢神经再生，但介导这一过程的确切机制仍不明确。在体外，嗅鞘细胞可提供能促进神经元出芽的可溶性的和接触性的信号，如细胞因子BDNF、NT-3、NT-4／5。当嗅鞘细胞直接与损伤的神经元接触时，轴突出芽最多。如果嗅鞘细胞和损伤的神经元分隔开来，但共用同一培养基时，轴突出芽减少但并未完全消失。这一结果表明，嗅鞘细胞诱导的轴突再生可能与其分泌的可溶性的因子和嗅鞘细胞膜直接与损伤轴突细胞膜间的相互作用有关。Deumens等［8］认为这些因子和接触介导机制都参与了嗅鞘细胞刺激轴突生长的过程。但这个过程的效率似乎与移植方式有关。当嗅鞘细胞以多孔的生物材料为载体移植到脊髓时，皮质脊髓束轴突的出芽非常明显，而直接注射移植则不能达到相同的效果［9］。 　　在嗅鞘细胞与视神经节细胞共培养的研究中，利用低亲和力神经生长因子受体(P75)免疫吸附法筛选出来的P75阳性的嗅鞘细胞比来自相同组织的P75阴性的嗅鞘细胞或这2种细胞的混合物更能有效地促进轴突的生长。P75阳性的嗅鞘细胞无论是来源于中枢神经系统的嗅球嗅神经层，还是来源于周围神经系统的嗅神经根，在促进轴突生长方面没有显著性差异［10］。这说明嗅鞘细胞表达的P75与促进轴突生长有关，但其确切功能尚需进一步研究。 　　Li等［11］认为，成年中枢神经轴突损伤修复困难，最根本的问题并不在于神经纤维本身而是在于丧失了星形胶质细胞通道。中枢神经损伤后会在损伤部位形成以星形胶质细胞为主要成分的胶质瘢痕。星形胶质细胞胞突一旦与嗅鞘细胞相遇，其结构将发生改变，在损伤部位中形成一个通道，以便再生的轴突通过，从而进一步产生功能性连接。嗅