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胚胎发育及肿瘤形成探究进展 　 【关键词】 肿瘤 胚胎 囊胚腔注射 核移植 嵌合体 程序重排 　　0 引言 　　恶性肿瘤细胞和胚胎组织一样，呈现旺盛的增殖能力，它们的细胞形态也常常呈现未分化细胞的特征。随着对胚胎发育和恶性肿瘤的逐步深入研究，认为胚胎和恶性肿瘤有着许多惊人的相似之处，但也有着本质的区别。越来越多的研究将胚胎与恶性肿瘤这两种生理和病理现象有机的融合在一起进行研究，不仅拓展了人们对胚胎发育和恶性肿瘤发生和发展的理解，也为人类解读生命奥秘和认识恶性肿瘤提供了新的思维方法。 　　1 胚胎与肿瘤的相似性 　　自Lobstein和 Recamier提出肿瘤的胚胎性源性概念以来，早期胚胎细胞与恶性肿瘤细胞生物学的比较性研究日益受到了人们关注[1]。大量的研究结果表明许多肿瘤相关基因对胚胎的正常发育和分化有一定影响，然而在恶性肿瘤中一些控制正常分化的基因被破坏[2]，还有一些与分化有关的主要调控基因，即一类强有力的、发出信号并不可逆地决定分化方向的基因突变都涉及了恶性肿瘤的发生。 　　2 肿瘤细胞和受精卵在一定条件下的互变性及肿瘤侵袭与胚胎植入比较 　　胚胎和肿瘤在许多方面有着惊人的相似之处。肿瘤细胞与受精卵在一定条件下具有互变性。肿瘤细胞也可象受精卵一样发育形成胚胎。Mckinnell将Lucke氏肾癌的细胞核移植到去核的蛙受精卵后，有部分受精卵发育成了正常的蝌蚪。在人类的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤细胞分化后发育形成的胚胎样小体(embryoid bodies)，反之，把动物受精卵移植到睾丸内则可形成畸胎瘤。 　　侵袭转移是恶性肿瘤细胞最具特征的生物学行为[3]，它与胚胎植入的生命过程极为相似。胚胎的植入是在激素-细胞因子-免疫-基因等复杂网络调控下进行的，是一个精确的、有严格时空性的生理过程[4，5]，而侵袭是恶性肿瘤特征性的生物学行为，是一种时空调节失控的病理生命现象。 　　3 肿瘤细胞、胚胎发育基因及其他方面的比较 　　不少的实验研究表明肿瘤细胞有胚胎性基因的表达[6]，肿瘤的形成是胚胎性基因的重现和大量表达的结果。许多肿瘤细胞产生的异位激素就属于胚胎早期发育过程中产生的各种激素，如人类绒毛膜促性腺激素(HCG)、促甲状腺激素(TSH)等。 　　在早期的前囊胚期中首先经历了去甲基化过程[7]，在以后的发育阶段，组织特异性基因通过选择性去甲基化形成特异的细胞表达类型。癌基因的低甲基化与抑癌基因高甲基化也可能与肿瘤发生有关[8]，研究发现，多种癌基因如raf、cmyc,cfos等在肿瘤组织中普遍低甲基化。 　　Stojanov等研究证实，血小板激活因子（PAF）、胰岛素生长因子I(IGFI)、白细胞介素1（IL1）、SP1以及TATA box结合蛋白（TBP）、eIF1A、NFκB等转录因子，在早期胚胎特定阶段呈显著的时空表达特征，以保证早期胚胎高速有序的增殖而不发展为肿瘤[9，10]。 　　肿瘤细胞与胚胎细胞具有相同的全部基因组，它是由于机体网络调控失调而基因错误的时空表达结果。 　　4 不同组织来源的恶性肿瘤细胞与早期胚胎发育的研究 　　Brinster等将2～4个CBAT6T6骨髓瘤细胞和129/SvS畸胎瘤细胞注射入另一Swiss小鼠来源的囊胚腔，结果获得了正常的子代，从而给我们对胚胎发育和肿瘤的研究开辟了新的空间。这个实验提示了移植于囊胚腔的肿瘤细胞被其接纳并影响了胚胎的发育。Mintz和Papaioannou等陆续证实了这一实验，认为恶性肿瘤逆转至正常状态的基础是基因表达的变化，而不是基因结构方面的改变。 　　自此，人们试图通过胚胎内环境来研究恶性肿瘤细胞表型的实验研究便开始了。进一步的实验证实只有囊胚腔对肿瘤起调控作用，滋养层外周间隙没有这种作用，甚至可能增加某些肿瘤的恶性表型。有趣的是将正常鼠囊胚移植到子宫外却导致了恶性畸胎瘤的生长。 　　不是所有的肿瘤细胞都能在胚胎内环境下逆转为正常细胞，进而形成嵌合体的。Rossant等的研究表明对于P10 和P19两种EC细胞，P19的生长是不能被小鼠囊胚腔环境调节的，这些细胞在囊胚腔内增殖，向外扩展。Pierce的实验也表明单个的畸胎瘤细胞c145、247、402Ax，能在小鼠囊胚腔内获得逆转，3个402Ax细胞被部分逆转，5个402Ax细胞则不能。L1210、F9畸胎瘤几乎不能被逆转，卵黄囊癌PYS部分获得逆转。肿瘤细胞之所以能够成活，推测其分子机制是其在囊胚的微环境中恢复了正常的分化程序。 　　Marleau等[11]将人的髓系白血病细胞KG1和人原发的髓系白血病细胞（Acute myeloid leukaemia，AML）注入小鼠孕3.5天的囊胚后，发现在嵌合的中孕期小鼠（孕12.5天）和成鼠均无肿