药物洗脱支架在预防支架内再狭窄中作用及临床应用进展.docVIP

药物洗脱支架在预防支架内再狭窄中作用及临床应用进展 　［摘要］ 冠状动脉支架植入术已成为冠心病治疗中一种有确切疗效的重要手段，但相当高（10%～50%）的支架内再狭窄率限制了支架植入术的发展。而可在局部缓慢释放抑制血管内皮和平滑肌增殖药物的药物洗脱支架（DES）的应用，明显降低了支架内再狭窄率，大大延缓了支架术后再次行经皮冠状动脉介入治疗的时间。目前临床应用的DES有雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架，其显著降低支架内再狭窄率的作用已为越来越多的已完成或正在进行的临床试验所证实。　　 ［关键词］ 支架;药物涂层;再狭窄 1987年支架在临床实践中的应用是经皮冠状动脉介入治疗（percutanenous coronary intervention，PCI）领域中的一个里程碑，其后的10余年来，冠状动脉支架植入术成为冠心病（coronary heart disease，CHD）治疗中一种有确切疗效的重要手段，但相当高（10%～50%）的支架内再狭窄（in.stent restenosis，ISR）率限制了支架植入术的发展。随着可在局部缓慢释放抑制血管内皮和平滑肌增殖药物的药物洗脱支架（drug.eluting stent，DES）的应用，ISR率明显降低，大大延缓了支架术后再次行PCI的时间。 1 DES降低支架内再狭窄的机制 PCI术后再狭窄的主要机制:（1）因球囊扩张导致局部血管壁损伤而触发的新生内膜（neointimal，NI）过度增生;（2）紧随球囊放气后而来的血管弹性回缩;（3）晚期的血管重塑导致管径丢失;（4）血栓形成 ［1，2］ 。支架消除了弹性回缩和血管重塑，但不能阻止NI的过度增生;相反，其促进了NI的增生从而导致ISR。DES系统选择具有抗NI增生作用的多种药物单独涂层或以聚合物为载体涂层于支架上，在病变血管局部缓慢释放，从而达到抑制NI增生而降低ISR发生率的作用。 　　 2 DES的涂层药物选择 雷帕霉素（rapamycin，商品名sirolimus）是一种天然 的具免疫抑制特性的大环内酯类抗生素，它可与细胞 内受体蛋白FKBP.12（FK bindimg protein.12）结合，抑制mTOR，升高P27水平，从而抑制cyclin.CDK复合物，最终诱导细胞周期中止在G1 晚期。在血管损伤模型中，雷帕霉素能抑制鼠和人类平滑肌细胞的迁移和增殖，促进血管损伤或支架植入部位再内皮化。猪模型中通过涂在支架顶端的聚合物可将雷帕霉素释放时间延长至28d。有效性研究证实，与裸支架相比28d时DES组NI增生降低50%，但90d和180d时NI增生两组相似，再内皮化两组也类似［3］ 。 紫杉醇是一种抗微管作用物，在动物模型中证实，剂量控制的紫杉醇能高效地抑制血管平滑肌迁移和增殖，主要抑制细胞周期的G0 .G 1 期和G 2 .M期。紫杉醇干扰细胞活化、分泌、信号转导、迁移和细胞分裂，高剂量的紫杉醇会导致炎症细胞丢失、动脉中层变薄，从而增加了支架血栓的危险;但适当地调控剂量可促进血管的再内皮化和正性重塑。采用他克唑浸浴涂层技术证实了猪冠脉模型的药物剂量反应，研究中降低NI增生的效果与雷帕霉素涂层支架类似，在支架植入后28d出现。此外在兔髂骨动脉模型的一个研究中，聚合物涂层、释放200μg他克唑的支架在支架植入后90d有效地抑制了NI增殖。 一氧化氮（NO）具有抑制VSMC增殖、抗血小板聚集作用，以钛.NO合金作为释放源的支架在动物模型中28d时NI增生显著减少4］ 。血管肽素通过抑制相关生长因子的分泌来抑制VSMC的增殖，基于血管肽素.PC涂层支架的SWAN试验初步证明了其安全性，但长期疗效尚需进一步观察。 炎症因素被认为是ISR的主要因素，猪模型试验显示，有广泛抗炎和免疫抑制活性的皮质类固醇激素DES虽能减轻合成多聚体的炎症反应，但仅轻微抑制NI增生。基于地塞米松.PC涂层支架的STRIDE研究初步结果证实，地塞米松涂层支架比对照组（裸支架组）具有更低的支架内再狭窄率和后期更少的管腔丢失［5］ 。研究显示，抗血栓物质（如肝素、水蛭素等）涂层支架尽管有防止亚急性血栓形成的作用，但抑制NI增生的作用较弱，且对远期心脏事件和再狭窄发生率无明显影响。临床试验中也评估了在冠脉局部给予抑制C.myc的抗致敏寡核苷酸来抑制ISR的可能性，但评估结果却不一致。血管内皮生长因子（VEGF）是一种内皮细胞特异性的有丝分裂原，可以促进损伤的内皮重新恢复，阻止SMC增殖，Swanson等［6］ 在兔髂骨模型中使用VEGF涂层支架可显著降低早期血栓形成，但未明显加速再内皮化和降低ISR。纤维细胞生长因子（FGF）和内皮祖细胞在调节再内皮化过程中的作用也在研究。对其它促进愈合的物质如17.β.雌二醇（BE）也做了一些临床研究，据报道