分泌性白细胞蛋白酶抑制因子在创伤愈合中潜在应用前景.docVIP

分泌性白细胞蛋白酶抑制因子在创伤愈合中潜在应用前景 　【摘要】 分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)是一种可以对抗各种丝氨酸蛋白酶活性的12kDa阳离子蛋白，其羧基末端具有抑制糜蛋白酶、胰弹性蛋白酶等方面的活性，氨基末端有抗细菌、抗真菌、抗逆转录病毒等多方面的活性。近来研究发现，SLPI可通过生长增殖、细胞凋亡、组织改建等多种途径来调控创伤微环境，从而影响创伤愈合进程。本文就SLPI参与创伤愈合过程的可能环节和作用综述如下。 【关键词】 分泌性白细胞蛋白酶抑制因子;创伤愈合;增殖 　　Abstract: Secretory leukocyte protease inhibitor(SLPI)is a 12kDa mucosal secretory protein that is identified as a potent inhibitor of various serine proteases.The active inhibitory sites for leukocyte proteases and elastase are located in Cterminal domain,whereas,the activities of antibacterial,antifungal and antiretrovirus are found in Nterminal domain.Recent studies suggest that SLPI modulates wound healing via the activities of proliferation,apoptosis,tissue remodelling.This review focuses on the possible approaches and functions of SLPI in the process of wound healing. 　　Key words:secretory leukocyte protease inhibitor;wound healing;proliferation 　　1 分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)的基本特性 　　SLPI是一个12kDa大小的阳离子蛋白，属于内源性免疫相关蛋白，在酸性环境中稳定。SLPI是包含107个氨基酸的单链多肽[1]，其羧基端结构域(也称酸性蛋白域)含有Trappin家族所共有的蛋白酶结合区，氨基端结构域介导与肝素的结合，形成可逆复合体后发挥其抗微生物活性。人SLPI基因定位在染色体20q 1213.2，长约26kb，包括4个外显子(exon)和3个内含子(intron)[1]。 　　SLPI是一种由黏膜被覆上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等分泌的非糖基化蛋白，存在于各种黏膜分泌液中，包括唾液，呼吸道分泌液，胃肠道分泌液及子宫颈黏液等，在黏液中其生理浓度大约是0.1～10μg/ml[2]。创伤后SLPI表达显著增加，Urso等[3]通过定量RTPCR和Western blotting方法发现，脊髓损伤后SLPI基因和蛋白表达均显著增加;皮肤角化细胞也可表达SLPI，并且其创伤后表达远较中性粒细胞量更高。我们前期研究发现[4]，大鼠伤口局部组织SLPI表达显著增加，伤口液刺激可使大鼠皮肤来源的真皮多能干细胞表达SLPI显著增加，提示SLPI在创伤愈合中有重要意义。鉴于SLPI具有较强的抑制血浆蛋白酶、抗细菌、抗真菌、抗病毒活性，还能够调控生长增殖，在创伤过程中呈高表达，而SLPI基因缺失的动物伤口愈合明显延迟，炎症反应加剧，蛋白酶活性增强，基质沉积延迟[5]，提示SLPI可通过多种途径来调控创伤微环境，从而影响创伤愈合进程。 　　2 SLPI的抗蛋白酶和抗炎活性 　　SLPI最主要的作用是保护局部组织免受过度炎性反应的影响。SLPI通过抑制蛋白酶的活性来保护局部组织，包括中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶和胰蛋白酶，胰腺细胞分泌的糜蛋白酶和胰蛋白酶，肥大细胞分泌的胃促胰酶等[8]。弹性蛋白酶的过度释放是导致急、慢性肺部疾病的主要因素之一，慢性支气管炎发作时，上呼吸道分泌液的SLPI浓度显著增高，以通过抗蛋白酶作用来达到抗炎作用，以免机体发生过度炎性反应[7]。Barrios等[6]采用气道高反应性体内、体外模型进行研究，结果显示SLPI可以显著抑制胰蛋白酶介导的平滑肌高反应。内源性SLPI对其他肺部炎性疾患如肺气肿、囊性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征等均有保护和治疗作用。SLPI的抗蛋白酶活性主要在羧基末端，氨基末端没有抗蛋白酶活性，但能够稳定蛋白酶-抗蛋白酶复合物。SLPI还能够增加谷胱甘肽的水平，降低前列腺素E2和基质金属蛋白酶的合成，减少组织的氧化损伤[7]。 　　除通过