根据PK-PD参数使用抗生素及关闭或缩小MSW可有效遏制抗生素耐药性.docVIP

根据PK/PD参数使用抗生素及关闭或缩小MSW可有效遏制抗生素耐药性 　【摘要】 过度使用抗生素是造成细菌耐药性的主要原因。加强PK/PD的研究，关闭或缩小MSW是合理应用抗生素，减少抗生素耐药性的有效途径。本文根据抗生素浓度依赖和时间依赖及MSW的特点，对如何预测抗生素临床疗效和避免耐药的产生拓展了新思路，对合理应用抗生素，减少抗生素耐药性有着重要的临床意义。 【关键词】 抗生素；细菌耐药性；PK/PD；MSW 　　耐药菌的产生和蔓延已经成为世界性问题。由于微生物对许多现有药物产生了耐药性而使结核病、肺炎、腹泻、疟疾和麻疹等常见感染性疾病越来越难以治疗［1］。在发展中国家，感染性疾病的死亡率约占45%。在世界范围内，感染性疾病占过早死亡者的50%［2］。 　　耐药性是过度使用和不合理应用抗生素的必然结果。而加强药动学/药效学（PK/PD）的研究，关闭或尽量缩小突变选择窗(MSW)是抗生素合理应用的基础，能有效减少抗生素耐药性的产生。 1 PK/PD对合理应用抗生素的临床意义 　　药物的生物活性及其治疗作用，取决于药物体内浓度和维持时间。一定剂量的抗生素在体内达到的浓度和维持的时间，涉及到体内药动学（PK）过程。抗生素的治疗作用，与体内药物浓度和维持时间相关，同样也涉及到药效学（PD）的内容。所以，研究PK/PD对合理应用抗生素，减少抗生素耐药性有着重要的临床意义［3］。 　　目前，通用的衡量抗生素抗菌活性和治疗效果的指标，是体外测定最低抑菌浓度（MIC）和能杀灭细菌的最低浓度（MBC），它们也是判断耐药的重要参数。但MIC仅是从浓度上反映抗生素的抗菌活性，并没有包括其作用强度和作用时间的因素。药效学则将药物浓度、作用时间和抗菌活性加以整合，是及时正确选择给药途径、使用剂量、最佳间隔时间和适宜疗程、预测抗生素临床疗效和避免耐药的非常有用的参数。 　　抗生素分为浓度依赖型和时间依赖型两种类型，所以在根据PK/PD参数制订给药方案时，也有较大的不同。浓度依赖型抗生素，浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B和甲硝唑等。其药效学参数是：24h药物浓度时间曲线下面积（AUC）/MIC，即AUICgt;125～250时不但起效快，且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生，临床有效率可达gt;90%，故应该大剂量每日1次给药（免疫健全患者要求AUICgt;25～30，免疫抑制患者要求AUICgt;100）。以及血清药物峰浓度（Cmax）/MIC的比值gt;8～12。如氨基糖苷类为每日1次，喹诺酮类为每日1～2次为宜。国外将氨基糖苷类药物由每日2次给药改为每日1次全剂量给药，就是根据这一原理设计的［4］。研究表明，如果喹诺酮类的AUICgt;100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘若AUIClt;100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药；动物感染模型研究也表明，在AUIClt;30时，死亡率gt;50%，当AUIClt;100时，动物感染模型几乎无死亡［5］。 　　时间依赖型抗生素(非浓度依赖型)，包括青霉素类、头孢类和大环内酯类的多数品种［6］。其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要。时间依赖型抗生素要求血清药物浓度大于最低抑菌浓度（Tgt;MIC），其持续时间应超过给药间期的40%～50%。如一项对中耳炎和鼻窦炎治疗的临床研究显示，无论是敏感的还是中介的或耐药的细菌，当β-内酰胺类药物的Tgt;MIC达到40%～50%时，抗菌活性都达到了最大化，对细菌的清除不仅时间加快，而且清除数量明显增多。另外，时间依赖型抗生素，以通常剂量给药，血清药物浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，再增加给药剂量一般不能改善疗效。如头孢他啶，分别给以1g和2g，每日3次，后者的血清药物峰浓度成倍增加，但药效并没有增加，其原因是Tgt;MIC的比例并没有增加。此类抗生素没有或很少有抗生素后效应，维持其血清浓度的时间取决于药物的半衰期。如β-内酰胺类抗生素在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间，即Tgt;MIC为50%～60%时杀菌率最高，药效达到最大化，而碳青霉烯类抗生素Tgt;MIC为40%就可以达到最佳疗效，之所以存在这种细微的差别，与抗生素和细菌的青霉素结合蛋白的亲和力的高低差异相关。不同菌种要求给药间隔时间的百分比不同。头孢菌素类抗生素的最佳疗效为Tgt;MIC 60%～70%，青霉素为50%。目前临床上将青霉素给药剂量提高到每天１次1000～2000万u静脉滴注，以减少给药次数，这种用药方法是错误的。因青霉素的半衰期小于1h，推荐用药时间为每4～6h 1次。随意延长给药间歇时间，达不到Tgt;MIC和持续时间超过给药间期40%～50%的要求。所以，时间依