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肿瘤中TGFβ1 Smads信号通路探究进展 　 作者：肖业臣，黄亚东，李校堃，苏志坚 【关键词】 肿瘤 转化生长因子β(transforming growth factor β)是一个多功能的生长因子超家族，其主要作用包括调节细胞增殖和分化，参与胚胎发育调节，促进细胞外基质(ECM)形成和抑制免疫反应等。TGFβ至少有5种异构体（TGFβ1～5），另外激活素(activin)、抑制素(inhibin)、骨形态发生蛋白(bone morphogenesis protein，BMP)也属于该家族。其中TGFβ1最为常见，几乎参与了所有的病理和生理过程，并与多种临床疾病有着密切的关系［1］。 TGFβ1生物学活性的发挥有赖于正常的信号传导途径，TGFβ1首先被细胞表面的受体TβRⅡ识别并结合，使其构象发生改变，然后被另一受体TβRⅠ识别形成三者的复合物。此时，TβRⅡ的胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域可将TβRⅠ的胞内丝氨酸/苏氨酸磷酸化，TβRⅠ被激活，磷酸化的Smad2或Smad3进入细胞核，与Smad4结合，形成复合物，然后再与核内的各类转录因子结合，调控靶基因的转录。ISmad能够阻碍受体介导的Smad4磷酸化，启动受体复合物的泛素化降解，抑制信号传导，从而起到负调控的作用［2］。 1 TGFβ1/Smads信号通路与肿瘤的发生发展 TGFβ信号途径在发育和生长过程中发挥着重要作用，与肿瘤的发生发展有着密切关系。在TGFβ1/Smads信号通路中任何一个环节的变化，都会导致信号转导通路的异常。 在核中，smad结合DNA的能力很弱，它需要其他转录因子的协助。异常的TGFβ信号已经在很多疾病中被阐明，如癌症和纤维化［3］。对于癌症，TGFβ表现出2种不同或相反的作用。在肿瘤发生初期，它通过诱导生长抑制，起到了肿瘤抑制子的作用，然而在肿瘤发生后期，TGFβ起到了促进肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞浸润、入侵、转移和免疫抑制的作用［4］。因此这一途径细胞间的组分失活都会导致细胞对TGFβ诱导的生长抑制和凋亡信号失调。结果细胞生长失去控制，诱发细胞癌变，促进肿瘤的恶化。目前已经在前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、白血病等肿瘤中，发现有TGFβ信号传导途径中至少一个成分的改变 ［5］。 Yakicier等［6］发现TGFβ信号通路在肝组织中也发生了改变，在35例肝细胞癌和非肿瘤的肝组织中，发现有3个肿瘤表现了体细胞突变，其中2个Smad4基因突变(Asp332Gly 和 Cys401Arg)，1个Smad2基因突变(Gln407Arg)，所有这3个突变都是A∶T→ G∶C 转换。推测这种突变发生的机制可能类似于线粒体DNA氧化应激所致的突变。 但Ijichi等［7］对 8株肝癌细胞系TGFβ1/smad信号的研究中发现，肝癌细胞系的信号通路完整，没有发现异常，表明TGFβ1/Smads信号通路的异常现象在肝癌中存在着个体差异。在人的精原细胞瘤中，发现Smad4的羧基端存在突变，进而严重削弱了TGFβ1信号途径，以及activin和BMP信号通路，这是目前第一次报道的Smad4在精原细胞瘤中发生的插入突变 ［8］。 在结肠癌和胰腺癌中，Smad2和Smad4都发现在MH1区域有一个保守的精氨酸发生错义突变，在人类肿瘤中，已经发现Smad2和Smad4在频繁突变，这些突变并没有降低Smad的活性，Smad2的磷酸化，以及Smad2/Smad4的异聚体，核转位都能正常，然而同野生型细胞相比，突变的Smads蛋白通过泛素连接酶UbcH5家族的遍在蛋白化而被迅速降解。这也提出了一个肿瘤发生的新机制，由于Smad蛋白的遗传缺陷而导致通过泛素化介导的降解［9］。 TGFβ/Smad 信号通路与肾癌的发生也密切相关。免疫组化实验发现，TGFβ1、TβRI 和TβRII的免疫活性在肾癌中比正常癌旁组织中更强，然而Smad2 和Smad4则较弱。在肿瘤区域，TβRII、TβRI和TGFβ1免疫组化阳性表达较弱，而Smad2 和Smad4的阳性表达较强。表明T β RII 和Smad蛋白的表达降低参与了肾细胞癌的发生，TGFβ/smad 信号通路的改变可能是肾癌发生的重要因素［10］。 Ijichi等［7］对11株结肠癌细胞，10株胃癌细胞，9株胰腺癌细胞TGFβ/smad信号的研究中发现， 91%结肠癌细胞, 67%胰腺癌细胞和40%胃癌细胞的信号都受到了不同程度的减弱。在结肠癌和胰腺癌中，TβRII和Smad4失活，在TGFβ反应缺陷的胃癌细胞系中，表达正常的T β RII 和Smad4，不能恢复信号通路，说明在一些胃癌中，还有新的分子或机制参与该信号的阻断。 在食管癌细胞中，发现32.2%的肿瘤正常表达S