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兰州大学硕士学位论文
前言
慢性肾脏病(ChronicDisease。CKD)患者每年以7%的速度增长,严
Kidney
重威胁着人类的健康并占用大量医疗资源。CKD常见原因是糖尿病肾病,高血压
肾病,慢性肾小球肾炎,慢性肾小管间质肾炎和多囊肾等,其共同转归是肾小球
硬化和肾小管问质纤维化(Tubularinterstitial
肾脏疾病转归中起主导作用,其病变程度与CKD的预后密切相关。近年大量实验
transition,
表明肾小管上皮细胞发生上皮.间充质转变(Epithelial.mesenchymal
EMT)在1Ⅱ形成中起重要作用,探讨EMT机制对TIF防治策略将产生重要的启
发。
I.TIF发生及机制
Renal
nF是多种慢性肾脏病发展到终末期肾脏病(EndStage Disease.ESRD)的
纤维细胞增生为特征。TIF是各种原发或继发性肾脏病持续发展,多种细胞、细胞
因子、生长因子共同参与相互作用下,最终导致ECM合成增多,降解减少,过度沉积
的结果121,并伴随肾脏功能不可逆损害的病理过程。肾小球疾病可通过多种途径引
起小管间质损害,肾小球通透性的损害导致一些物质进入肾小管管腔,而这些物质
对小管具有毒性;肾小球血液动力学的改变致肾单位受损,球后血流减少’,J、管问
质缺血;肾小球的免疫损伤机制可引起免疫耐受,亦可导致小管间质的损害;炎症
介质可进入肾小管及间质导致小管间质的损害等。而肾间质纤维化又通过3个途
径造成肾小球滤过率下降:(1)间质纤维化导致肾小球球后毛细血管阻塞,肾小球
血流减少;(2)肾小管萎缩,Bowman囊壁层上皮细胞增生,肾小球塌陷;(3)管球反
馈机制肾小球损害与小管间质损害互为因果,导致肾脏疾病进展至慢性过程【射。
1rIF的发生机制尚不十分明确,目前认为有4个阶段:(1)细胞的活化和受损;(2)
纤维化因子的激活;(3)纤维化的形成;(4)肾脏结构和功能受损【4】。可能与以下诸
因素有关:(1)间质成纤维细胞被激活:间质中的成纤维细胞是1Ⅱ的主要效应细
胞,间质成纤维细胞的激活是其中心环节。机体在炎症、免疫反应等因素的刺激下,
纤维化的发展密切相关,其数目被认为是预测肾小球肾炎疾病预后的指标【5】.
Gmpp等161从大鼠肾脏内髓层分离出成纤维细胞进行培养,48h后成功诱导了
l
兰州大学硕士学位论文
中起着非常重要的作用。在1盯中,降解ECM的蛋白酶(如金属蛋白酶)活性降低,而
抑制ECM降解的酶如金属蛋白酶组织抑制因子表达上调,ECM这种动态平衡失
调,致ECM在肾间质过度沉积引起TIF。(3)某些血管活性物质如血管紧张素II,
GrowthFactor
生长因子如转化生长因子Bl(Transforming1,TGF-f11)等[71参与成纤
维细胞的激活、增殖和表型转化及ECM增多的过程。(4)细胞凋亡:推测肾小管间
Cell,TEC)消失可能与细胞凋
质纤维化中,大量肾小管上皮细胞(TubularEpithelial
亡有关。对进展性肾脏病动物模型的研究显示,发生凋亡的TEC数
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