齐墩果酸和熊果酸保护神经的药理作用综述.docVIP

　　齐墩果酸和熊果酸保护神经的药理作用综述 　　齐墩果酸（oleanolic acid）和熊果酸（ursolicacid）同属五环三萜酸类化合物，它们又是同分异构体，因此药理作用几乎相同。现已证实齐墩果酸和熊果酸都具有抗炎、降糖、调脂、抗肥胖、抗动脉粥样硬化药理作用[1-4],有望成为抗代谢综合征新药。代谢综合征可诱发神经系统方面的并发症，如脑中风、疼痛、糖尿病脑病、痴呆等。我国正在步入老龄社会，尤其是很多大城市已经进入老龄社会，老年性神经精神疾病如老年痴呆、帕金森病等发病率快速增长，而目前又缺乏安全有效、毒副作用低的防治老年性神经精神疾病药物。齐墩果酸和熊果酸除了通过抗代谢综合征阻滞神经系统并发症外，已有大量实验研究发现齐墩果酸和熊果酸具有神经保护作用。本文综述齐墩果酸和熊果酸保护神经细胞、镇痛、抗精神失常、改善学习记忆等神经精神药理方面的研究进展，为齐墩果酸和熊果酸防治老年痴呆、帕金森病和抑郁症的研发提供依据。 　　1 对离体神经细胞的保护 　　beta; 淀粉样肽、过氧化氢、谷氨酸、6-羟基多巴胺等都具有神经毒性作用，能直接损伤神经细胞引起的神经元凋亡和神经功能障碍。齐墩果酸和熊果酸对这些神经毒素引起的离体神经细胞损伤都有保护作用。 　　1.1 对抗 beta; 淀粉样肽的神经毒性 　　PC12 细胞源自大鼠髓质嗜铬细胞瘤，为神经源性细胞，具有多巴胺能神经特性，被广泛用作神经细胞体外模型，常被用来筛选神经保护药物。齐墩果酸（20、40、80 mg/L）预处理 PC12 细胞，可浓度相关地对抗 beta; 淀粉样肽诱导乳酸脱氢酶渗漏，提高 PC12 细胞存活率，降低细胞凋亡率。这种神经保护作用可能与齐墩果酸促进抗凋亡基因 bcl-2 表达，抑制促凋亡基因 bax 表达有关[5].Hong 等[6]报道熊果酸0.5~125 mu;mol/L浓度相关的抑制beta;淀粉样肽诱导 PC12 细胞产生活性氧，从而减少 DNA 断裂和细胞凋亡。也可通过抑制上游激酶 ERK1/2、p38和 JNK 磷酸化，阻滞核因子-kappa;B（NF-kappa;B）的 p65亚单位核易位，抑制 beta; 淀粉样肽诱导 PC12 细胞表达诱生型一氧化氮合酶和环氧化酶-2,阻止神经炎症反应发生[7].artin 等[24]报道齐墩果酸是通过防止血脑屏障被破坏，阻滞炎性细胞浸润至中枢神经系统，改善 EAE 病程。齐墩果酸可减少 EAE小鼠的瘦蛋白分泌，上调血清和脊髓中 Th2 细胞因子表达，降低 Th1 和 Th17 细胞因子水平。齐墩果酸也抑制抗髓磷脂抗体生成而影响体液免疫。体外实验还发现齐墩果酸通过阻滞 ERK 和 rS6 磷酸化，抑制小胶质细胞增殖、吞噬能力和前炎症介质合成。 　　Xu 等[25]认为熊果酸是通过选择性抑制 RORrt 蛋白功能，极大减少发育中的和已分化的 Th17 细胞的IL-17 表达，改善 EAE 病程。Liu 等[26]报道给坐骨神经损伤小鼠模型 ip 熊果酸 2.5、5、10 mg/kg,可剂量相关地促进受损坐骨神经的 S100 mRNA 和蛋白的表达，提高有髓神经纤维数和平均直径，促进神经再生。Li 等[27]报道齐墩果酸和熊果酸增强神经生长因子刺激 PC12D 细胞的轴突快速生长。提示齐墩果酸和熊果酸有望成为防治氧化应激性、炎性和免疫性神经变性疾病。共2页: 12 　　3 镇痛和镇静 　　3.1 镇痛 　　Park 等[28]、Vasconcelos 等[29]证实齐墩果酸具有镇痛作用。给小鼠 ig 齐墩果酸 1、5、10 mg/kg 可剂量相关地抑制醋酸引起的扭体反应，镇痛时程至少 1 h.齐墩果酸也能缩短鞘内注射 P 物质、谷氨酸或足底注射甲醛的第 2 相疼痛反应时间。阿片受体拮抗剂纳洛酮、5-羟色胺受体拮抗剂美西麦角可削弱齐墩果酸的镇痛作用，但肾上腺素受体拮抗剂育亨宾不影响其镇痛作用，推测齐墩果酸的镇痛作用是通过阿片受体、5-羟色胺受体介导的。 　　Maia 等[30]给小鼠ig齐墩果酸10、30、100 mg/kg显着抑制辣椒素引起的舔足反应，抑制率分别为53%、68.5%、36.6%.该镇痛作用可被纳洛酮（阿片受体拮抗剂）、L-精氨酸（一氧化氮合酶底物）或格列本脲（KATP通道阻滞剂）预处理所对抗，但不被育亨宾（alpha;2-肾上腺素受体拮抗剂）对抗，提示齐墩果酸可能通过内源性阿片样物质抑制一氧化氮生物合成和开放 KATP通道之机制产生镇痛作用。Nam等[31]还认为齐墩果酸是通过阻滞瞬时受体电位离子通道（TRPV1）而产生镇痛作用，因为其在90mu;mol/L时对此通道活性的抑制达到（61.4plusmn;8.0）%.熊果酸同样有镇痛作用[29, 32-37].Kosuge 等[32]给小鼠ig熊果