人STK11基因启动子区域多态性分析及对转录活性的影响.pdfVIP

硕士学位论文 刖 舌 前言 Peutz—Jegherssyndrome(PJS)也称黑斑息肉综合征，是以皮肤、黏膜色素 沉着伴胃肠道多发息肉为特征的常染色体显性遗传病。一般认为PJS具有三大 临床特点：(1)色素斑沉着：皮肤粘膜黑色素斑是PJS较为特征性的临床表现，其 病理变化主要是基底细胞层黑色素和黑色素细胞增多所致。色素斑典型分布在 口唇和颊粘膜，尤以下唇最显著，95％以上的患者有颊粘膜的色素沉着。其次是齿 龈、手掌、足趾、会阴等处地有报道指甲有条带状黑色素沉着。一般黑色素斑 随年龄增长而逐渐加深，但口唇和颊部粘膜的黑色素斑自出现后永不消退，此为 诊断的主要依据。(2)多发性胃肠息肉：息肉可以生于整个胃肠道，但多发于小肠， 特别是空肠段，其次为回肠、结肠、直肠、胃与十二指肠，息肉数目、大小不一。 一般认为息肉呈间歇性、分批出现。息肉的出现多晚于黑色素斑。胃息肉一般 不出现明显的l临床症状，，J、肠息肉常出现腹痛，结肠息肉易引起血便，导致贫血。 存在胃部息肉，32％患者在直肠发生息肉，28例患者发生不同部位的息肉癌变。(3) 遗传性与家族性：据文献报道【21，40％～50％的患者有阳性家族史。目前还不能 通过遗传标志来预测该病患者后代是否会发病。 早期的研究认为，PJS息肉为错构瘤或增生性息肉，其特点是包绕和组成腺 体的平滑肌层增生，且由于扭转和梗阻，息肉上皮组织被插入到黏膜肌层以下，从 而导致“上皮错构”。这与腺瘤不同，一般认为癌变的机率很小。随着PJS的研 究增多，人们发现有PJS息肉为腺瘤样息肉，可发生癌变。发生在PJS患者消化道 内或消化道外的肿瘤都容易恶变，如乳腺、子宫内膜、胰腺、肺等处的恶性肿瘤。 PJS患者结直肠癌的相对危险度是正常人的84倍【l3】，患肺癌和乳腺癌的相对危 险度分别是17和15，其它的如食道癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌和 卵巢癌的相对危险度都比正常人高。 编码一种60kD的由433个氨基酸组成的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是一种肿瘤 抑制基因。近年研究发现，该基因的失活性表达不仅与多种肿瘤的发生有关，而且 硕士学位论文 前言 与细胞生长和凋亡及胚胎血管发育具有密切关系‘4“】。最新的研究【71表明STKll 在染色质重构、细胞周期、细胞极性以及能量代谢的应答调控等方面也发挥着 重要作用。迄今为止，在PJS和散发的癌症患者中，已鉴定出144种LKBl突 变。在编码区单个碱基的突变已经报道的有45种，小缺失37种，小的插入16 种，大缺失10种，大的插入2种，复杂的重排2种。大部分的致病突变皆存在 J。 于LKBl的催化活性区域，仅个别位于其羧基末端【7 国内外大量研究证明，并不是所有PJS患者都有STKll基因的突变。例如， l基因的位点并不 01schang等“”研究的20个PJS家系，就有3个家系与STKl 连锁。其随后又对收集到的34个PJS家系进行基因突变分析，其中有30％的家 系未检测到STKll基因突变。因此，部分PJS患者的编码区未发现致病突变的 事实，提示PJS可能存在遗传异质性…J。 目前研究发现很多基因在启动子区域显示有比较丰富的多态性，由此对基 因表达调控产生的变化可以影响机体的多种性状“2、”1，或与疾病之间存在关联 “““1。所以，学者们在考虑PJ综合征具有遗传异质性的同时，将寻找STKll 基因致病突变的区域拓展到其包含“启动子”在内的非编码序列，但在这些区域 尚未发现与疾病相关的突变【16】。不久前，我们实验小组成功将人STKll／LKBl 基因的核心启动子区域定位在一1322～一1160之间【17】。在此基础上，我们对15 个来自不同家系的PJS患者(其中有9人STKIl基因编码区无突变)进行了 STKll基因启动子区序列的突变分析，试图了解该区域是否存在与PJS发病相 关的突变或多态性。如能得到阳性结果，可继续研究这种变异是否影响STKll 基因的转录表达，这可能使我们发现PJS的另一致病机制。 硕士学位论文