金属离子对HIV-1整合酶与DNA%2f抑制剂相互作用地影响.pdfVIP

第1章绪论 第l章绪论 1．1II】Ⅳ．1整合酶的研究进展 1．1．1研究背景及意义 艾滋病是获得性免疫缺陷综合症(AcquiredImmllnodeficiellcySyndrome， AIDs)的简称，是由人类免疫缺陷病毒(HummhTlmunod而ciencyvims，HⅣ)即 通称艾滋病毒感染而引起的进行性致死性疾病。 HⅣ潜伏期较长，宿主免疫系统的细胞为其主要感染对象，如T细胞和巨 噬细胞，病毒在感染细胞时会引起细胞病变效应，例如形成合胞体和细胞死亡。 ’慢病毒突出的生物学特征是可以感染非分裂细胞，其结构与复制的特性可能是免 疫系统难以清除感染细胞的主要原因[I】。 艾滋病患者易并发肠道、肺、脑部、眼以及其他器官的感染，另外还常常伴 随着腹泻、体重减轻、神经症状以及卡波西肉瘤和淋巴瘤等病症。大多数科学家 认为，HⅣ就是通过直接导致CD矿细胞的死亡、干扰其正常功能或通过其他的 途径使人的免疫功能减弱而引发艾滋病的。另外，HⅣ还破坏HⅣ感染者和艾 滋病患者的淋巴结和相关免疫器官．从而抑制人体免疫系统。 瑚[v存在于感染者和病人的体液和器官组织内，感染者的精液、阴道分泌物、 乳汁、伤口渗出液均含有大量的HⅣ，具有很强的传染性，男女老幼都有可能受 到来自不同途径的感染，感染后潜伏期较长，因而传染源对周围形成长期的威协。 全球艾滋病的流行已进入第三个lo年，对社会造成了巨大的破坏，严重阻 碍了社会的发展。根据世界卫生组织(wHO)和联合国艾滋病规划署(UNAⅢs) 的估算，2002年底全世界的mv，AIDS感染者已达4200万人，仅2002年 就有500万例新感染者，其中包括80万年龄在15岁以下的儿童；2002年有 约310万人因HIV，mDs死亡，其中妇女占39％【2】。我国艾滋病病毒感染者总 数已达100万人，且呈上升趋势，若不能有效控制，今后10年这一数字可能 会成倍增长，形势十分严峻。 会成倍增长，形势十分严峻。 北京工业大学硕士论文 目前临床上抗ⅫⅣ治疗药物有三大类：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆 转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。这些尽管对HⅣ不是治愈药物，但可延缓HIV病 程，推迟机会性感染，提高病人生活质量。 至今艾滋病还没有可以治愈的药物，可见艾滋病的普遍性、长期性和毁灭性， 严重影响国家的经济发展和综合国力的提高，给家庭和社会带来严重后果。 在HⅣ侵袭人体的过程中，有三个酶发挥重要的作用。对逆转录酶和蛋白 酶的研究已经比较成熟。逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂联合使用可有效抑制 HIv，但由于毒性大而且病毒很快出现耐药性，现在急需新型的抗HIv药物。所 以科学家们瞄准了病毒复制过程中重要的酶一整合酶作为靶点，发展新的抗HIv 药物，希望3种酶的抑制剂联合使用，可以提高疗效，降低毒性，延缓耐药性的 产生。 1．1．2HIv-l整合酶的结构与功能 单体HIv-1整合酶是一个32kDa的蛋白质，由288个氨基酸组成【31，可分 明，活性的HIv-1整合酶是一个多聚体，目前倾向于四聚体的说法。由于整个整 合酶的溶解性不好，所以未能得到整个酶的NMR谱图，而各个结构域的NMR 谱图已分别得到且结构被确证。 形成锌指结构，有促进整合酶的四聚化及增强催化活力的功能，对于酶与病毒形 成稳定的复合物起到很关键的作用；c端(c 氨基酸残基组成是酶与DNA结合的区域。 逆转录病毒与宿主细胞染色体的整合过程大致分为三个步骤【5，6】：第一步称之 个稳定的核蛋白复合物，经迸一步在3’末端各切下两个核苷酸，露出高度保守 的碱基(CA)末端【7]。第二步为链转移(s‰d 毒DNA蛋白复合物转运到细胞核中。在核里，整合酶交错切割宿主细胞染色体 第1章绪论 DNA，产生间隔5个碱基的交错切口，然后病毒DNA的3’端带自由羟基的碱 基与宿主DNA的5’端共价连接起来。第三步是宿主细胞的酶修补病毒DNA与 宿主DNA之间的裂隙。这就完成了整个整合过程，形成了一个线性的整合DNA， 可随着宿主DNA的复制而复制，从而达到病毒增殖的目的(如图1—2)，显示了 IN的整合过程。在整合过程的前两步均是由整合酶催化的。所以整合酶的功能 包括37加工和链转移活性，因此抑制这两步反应，就有可能抑制病毒的整合