新型S1P1受体激动剂Syl948抗皮肤移植排斥反应研究.pdfVIP

药学学报 ActaPharmaceuticaSinica2014，49(5)：627—631 ·627 · 新型 S1P1受体激动剂 Sy1948抗皮肤移植排斥反应研究 金 晶，张海婧，汪小涧，周琬琪，尹大力，陈晓光 f中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050) 摘要：Sy1948是通过化学合成获得的一种全新结构的选择性鞘氨醇一1一磷酸 1型受体 (sphingosine．1-phosphate receptor1，SIP1)前药类激动剂。体外HTRF—IP1(homogeneoustime-resolvedfluorescence—IP1)检测显示，其活 性磷酸酯形式Sy1948一P对 S1P1具有较强的激动活性 [EC50：(834-16)nmolL· ]，而对 S1P3激动作用较弱 [EC50： (1026+90)nmo1．L ]，表明其具有 良好的受体激动选择性。体内生物活性研究表明，单次灌胃给予sD大鼠Sy1948 (10mgk·g)能够显著降低动物外周血淋巴细胞水平，最大淋巴细胞降低百分率为63％，与相同剂量的阳性药芬 戈莫德 (fingolimod，FTY720)作用强度相当 (以克分子剂量比较)。单次灌胃给予sD大鼠Sy1948(10mgk‘g)， 对大鼠心率没有明显影响，优于阳性药FTY720。每天灌胃给予小 鼠Sy1948(2或4mgk‘g )能够显著延长小鼠 皮肤移植模型中移植皮片的存活时间。上述研究结果提示，Sy1948具有较强的抗皮肤移植排斥反应活性，且无减 缓心率 的不 良反应 。 关键词：鞘氨醇一l一磷酸 1型受体激动剂；移植排斥反应；Sy1948 中图分类号：R965 文献标识码：A 文章编号：0513-4870(2014)05—0627—05 EffectofanovelselectiveS1P1agonist，Sy1948，onmouse skintransplantati0n JINJing，ZHANGHaijing，WANGXiao-jian，ZHOUWan—qi，YINDa—li，CHENXiao—guang (StateKeyLaboratoryofBioactiveSubsmncesandFunctionsofNaturalMedicines，InstituteofMateriaMedica ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China) Abstract：Sy1948iSasynthesized selectiveS1P1agonistwith novelstructure． HTRF—IP1testindicated thatSy1948一P’theactiveform ofSy1948invitro，hasstrongactivityagainstS1P1(EC50：834-16nmolL‘一)，but itseffectonS1P3wasveryweakrEC50：10264-90nmo1L· )． InSD rats，oraladministrationofSy1948 10mg’kg significantlydecreasedtheperipheralbloodlymphocytes(PBL)，withthemaximalPBLinhibition rateof63％．whichwasassimilarasequaldoseoffingolimod (FTY720)．Ora1administrationofSy1948 10mgk·g～ hadnoeffectonheartrateofSD rats，whichwasbetterthanFTY720． Dailyoraladministration withSy1948(2or4mgk·g )significantlyprolongedthesurvivaltimeoftheallografl