DNA双链断裂损伤反应和它的医学意义.pdfVIP

ReViewsand MOnOgraphs P删巍嬲忌脚岫 www．一bb．ac．m DNA双链断裂损伤反应及它的医学意义。 宋宜“孙志贤” (北京放射与辐射医学研究所，北京100850) 摘要DNA损伤应激反应是维持基因组稳定性的基石，细胞在长期进化中形成了由损伤监视、周期调控、损伤修复、凋亡诱 导等在内的自稳平衡机制．一方面。借助感应、识别并启动精细而复杂的修复机制修复损伤{另一方面，通过DNA损伤应 激活化的细胞周期检查点机制，延迟或阻断细胞周期进程，为损伤修复提供时间，使细胞能安全进入新一轮细胞周期；损伤 无法修复时则诱导细胞凋亡．DNA双链断裂(doublesn帅db衅ab，DsBs)是真核基因组后果最严重的损伤类型之一，其修复 化，是肿瘤形成早期所激活的细胞内可诱导的抗癌屏障，其信号网络的精确、精细调控在基因组稳定性维持中发挥重要作 性的小分子抑制剂在抗皿[、，感染中显示重要的功能意义，文中重点讨论调控DsBs损伤应激反应信号网络的主要研究进展， 及其在肿瘤发生、发展及抗HⅣ感染中的新医学意义． 关键词DNA损伤反应，·DNA取链断裂∞sBs)·ATM，p53，DNA损伤检查点 学科分类号Q343 基因组稳定性是细胞维持自稳平衡(cell并清除隐患，维护组织平衡．DNA双链断裂(doubIc homeostasis)，精确调控增殖、分化、死亡程序的s胁dkal【s，DsBs)是真核基因组后果最严重的损 遗传学基础．环境中各种物理的、化学的以及机体 伤类型之一【11，本文重点讨论调控DsBs损伤反应 自身代谢生成的基因毒(genotoxin)，均有可能引发信号网络的主要研究进展及其新医学意义． 染色体和线粒体基因组DNA多种类型的结构损伤 1 A耶讧及相关激酶活化是识别DSBs与启 (单、双链断裂，碱基修饰，DNA分子链间或 动DDR的主开关 DNA．蛋白质分子间化学交联等)，基因组拷贝数改 变，或表达调控障碍．损伤积累的终结果在机体水 DsBs可在正常代谢过程或环境因素致病理状 平是导致肿瘤、神经退行性病变，衰老和遗传易感 态下生成口．珈qA损伤修复∞NAdamage r印air， 综合症等疾病的发生、发展． DDR)是维护基因组完整性的关键，哺乳动物细胞 机体在长期进化中发展了一整套DNA损伤反 DSBs有2种主要修复途径：一是，非同源末端连 应(DNAda∞ageresponse)防御系统．细胞内称为 “sensor”的感应器分子(ATM、ATR)能迅速识别 recombjn撕on， 守的无错误的同源重组0lomol090us 损伤，再由“si印aller”(chl【2，c11k1)介导级联反}m)．选择何种修复方式主要取决于受损时的细胞 应，启动下游多种“e岱xtors”分子(p2l惭1， 周期．HR要求有同源DNA模板，常发生在姊妹染 Cdc25A．cdc25c)，激活细胞周期检查点(ce¨cyclc 色体已形成的晚S期和G2期；N删则主要对G1 chcckpoint)，引发周期阻滞，提供时间修复损伤； 期和早S期的DDR负责．修复的各步骤需多种蛋 如损伤不能修复或不能正确修复，则启动凋亡和非 and 凋亡性死亡(apoptosisnon_ap叩todcdeatll)程序，’国家自然科学基金资助项目30600109)． 清除