葡柚汁与药物的相互作用.pptx

葡萄柚汁与药物相互作用;1.背景介绍 2.作用机制 3.研究进展 4.总结讨论;葡萄柚; 葡萄柚汁与药物的相互作用是在20 世纪80年代末偶然发现的。当时钙离子通道阻断剂非洛地 平（felodipine）作为降压新药尚处于开发研究阶段。Bailey等在观察含酒精饮料对非洛地平的影响时，为了掩盖酒的 气味，分别在测试和对照组中加用了葡萄柚汁，其结果是所有 实验组的血药浓度都显著地高于文献值。随后以水作对照进 行的实验表明，葡萄柚汁分别与非洛地平或硝苯地平 （Nifidipine）合用时，确能导致后者血药浓度升高，同时舒张 压亦明显下降.;Benet的研究组织报道在MDCK-MDR1细胞,葡萄柚抑制许多P-gp底物的泵出。Sawada的研究显示葡萄柚抑制P-gp介导的药物流出,在Caco2细胞中减少长春新碱的转运。同时,长春新碱也是CYP3A4的底物,这个结果也涉及到CYP3A4的抑制。这表明与葡萄柚的药物相互作用是由于肠道药物吸收时对P-gp和CYP3A4的共同作用的结果。;CYP3A4与P-gp;转运体在肠道、肝脏、肾小管上皮细胞以及一些重要的屏障组织（血脑屏障、血睾屏障和胎盘屏障）都有表达，其中以肝脏和肠当中含量最高。 当很多研究都围绕着肝脏及肾脏上的转运体进行，对于肠道这个药物吸收主要部位上的转运体研究相对较少。;MDR1(P-gp);CYP3A4与P-gp;葡萄柚汁影响的口服药物有很多,最初研究发现葡萄柚增加降压药非洛地平的生物利用度,此后,研究者在临床上观察到更多的显著的药物相互作用,包括常用的钙离子通道阻断剂维拉帕米、二氢吡啶尼卡地平、地尔硫卓、降血脂药辛伐他汀、免疫抑制剂环孢霉素A、他克莫斯、β-受体阻滞药他林洛尔、塞利路尔、抗组胺药特非那定、胃肠道动力药西沙比利、镇静催眠药地西泮、抗精神病药物氯米帕明、镇痛药右美沙芬、HMG-CoA抑制剂洛伐它丁、HIV的蛋白酶抑制剂沙奎那韦、抗寄生虫药青蒿素等。;;进一步研究发现葡萄袖汁中含有黄酮类、呋喃香豆素及其它许多化学成分。Bailya川等报道,黄酮类和吠喃香豆素6,7一二羟基基佛手昔亭是葡萄袖汁与药物相互作用的重要成分。 柚苷（naringin）能竞争性地抑制CYP3A4活性,但强度较弱,由于其在葡萄袖汁中含量较高,所以对CYP3A4有一定的抑制作用。;Guo LQ等人将葡萄柚汁离心，在上层得到大量（R）-6，7-二羟基佛手苷亭，同时在沉淀中得到多种同类的二聚化合物，分别按顺序命名为GF-1-1~GF-1-6。 其中许多是CYP3A4的强抑制剂，因含量较少，总体或许可能不会很大。葡萄柚汁中的许多成分对CYP3A4有抑制作用，但对P-糖蛋白的作用不太明确，葡萄柚汁能明显抑制P-糖蛋白的功能而使环孢菌素的血药浓度升高，但由哪种或哪几种活性成分起作用，尚未见研究报道。;人肝微粒体温孵试验;大鼠肝微粒体温孵试验;大鼠肝细胞温孵试验;肝CYP450具有种属差异性; 十九个健康的年龄在22-63岁间的高加索人志愿者，其中有13名女性，六名男性，且被当地伦理委员会批准。 实验持续8周，每周周二分别饮用不同浓度的GFR200ml后口服包含10mg右美拉芬氢溴酸盐的50ml水（27uM右美拉芬），其中第一，三，五，七周为水，第二，四，六，八周分别为1×（一杯单强度GFL），0.5×,0.25×,2×。分别收集0-2h及2-4h尿液。尿液被分为若干份并于-20度储存。;来源，制作工艺，储存条件的差异，使葡柚汁的质量都有很大的差异，在本次实验中，采用的是来源于Mainfrucht的白葡柚汁;右美拉芬在体内的代谢：;样品处理：;3A4代谢产物HOM+MOM+MOMGLU变化;1机体因素 葡萄???汁与药物相互作用存在个体差异,但在同一个体内的试验具有可重复性,这说明此相互作用取决于个体内在因索。研究表明,葡萄袖汁对美国黑种人的影响比对白种人的影响明显。静注同量的硝苯地平,葡萄袖汁对南亚人的Auc增加高于白种人,这是由于南亚人体内对硝苯地平的清除体系仅是白种人的50%,因此半衰期延长。葡萄柚汁对男性的Auc增加高于女性，葡萄袖汁对小肠CYP3A4含量的降低与饮用葡萄袖汁前的水平有关,不同个体间CYP3A4含量可相差10倍以上,因此葡萄柚与药物相互作用的个体差异部分是小肠中CYPA34含量的不同造成。;2，时间因素 服用葡萄柚汁的时间不同,其作用时间有所差别，葡萄袖汁的半衰期约12小时,饮用250ml后,其作用用可维持24小时,所以,即使在服药前几小时饮用葡萄袖汁,也会发生相互作用。有研究发现在服用非洛地平前4小时给予葡萄袖汁,非洛地平的AUC和 Cmax增加最大,连续饮用葡萄袖汁,AUC和Cmax进一步增加,说明葡萄袖汁在体内具有蓄积作用。 ;;谢谢大家！