抑郁症糖皮质激素受体功能障碍机制-基因单核苷酸多态性和分子伴侣作用.docVIP

抑郁症糖皮质激素受体功能障碍机制:基因单核苷酸多态性和分子伴侣作用 　　摘要 糖皮质激素受体功能障碍在抑郁症发病机制中起着重要作用。糖皮质激素受体基因单核苷酸多态性及其分子伴侣可以导致糖皮质激素受体功能障碍，进而导致下丘脑，垂体一肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴持续亢进和神经系统可塑性损伤及抑郁行为，还会影响抑郁症患者对抑郁症的易感性、对抗抑郁药的敏感性等。本文将对这两个因素导致糖皮质激素受体功能障碍的可能机制进行综述。 关键词 抑郁症；糖皮质激素受体；单核苷酸多态性：分子伴侣 分类号 B845 1 引言 世界卫生组织预测，到2030年抑郁症将在疾病的总负担中排名第一，且发病率也在迅速攀升，因而对抑郁症发病机制的探讨具有重大意义。目前，抑郁症机制的探讨主要围绕HPA轴功能障碍和神经可塑性损伤展开。众多研究结果指出抑郁症患者存在HPA轴持续亢进和血高糖皮质激素的状态；持续过高的糖皮质激素还可以导致一系列神经可塑性损伤如海马、前额叶皮质等部位体积缩小、神经元萎缩甚至死亡、神经再生减少、神经营养因子减少等；进而导致抑郁行为。糖皮质激素受体是调节HPA轴功能的关键作用点，生理状态下糖皮质激素与糖皮质激素受体结合启动HPA轴的负反馈调节机制，使HPA轴的功能恢复正常。当糖皮质激素受体功能障碍，HPA轴负反馈机制失调并持续亢进，将导致血皮质激素水平升高，进而损伤神经可塑性，并最终导致抑郁行为。因而，糖皮质激素受体功能障碍在抑郁症的发病机制中具有重要作用。糖皮质激素受体受多种调控因素的调节，其中基因单核苷酸多态性、分子伴侣是两个重要因素，本文将对抑郁症中这两个因素导致的糖皮质激素受体功能障碍的机制进行综述。 2 糖皮质激素受体功能障碍与抑郁症 糖皮质激素受体几乎在所有组织中表达，在海马的分布尤其丰富。糖皮质激素受体是一种配体（糖皮质激素）激活的转录因子，没有结合糖皮质激素时，主要分布在细胞质中，与热休克蛋白和免疫亲和素等分子伴侣结合形成蛋白复合体，处于失活状态；结合糖皮质激素后，糖皮质激素受体结构改变并从复合体上脱离，在分子伴侣的协同下转位到细胞核，调控糖皮质激素反应性基因的转录，启动对HPA轴和神经系统功能的调节。 2.1 糖皮质激素受体功能障碍导致HPA轴亢进 过去40余年的研究表明抑郁症患者一贯地表现出HPA轴亢进及血高糖皮质激素状态。HPA轴是神经内分泌系统的主要部分，由富含糖皮质激素受体的海马调控；当机体感受到应激源时，HPA轴兴奋，海马促使下丘脑室旁核释放促肾上腺激素释放激素，CRH继而促使脑垂体合成并释放促肾上腺皮质激素；后者作用于肾上腺皮质并促使其合成并释放大量的糖皮质激素。糖皮质激素主要通过与糖皮质激素受体结合，发动多种能量来源调控多种基因的转录，一方面负反馈作用于HPA轴，抑制CRH、ACTH、糖皮质激素的合成和分泌，使糖皮质激素维持在正常生理情况下的较低水平；另一方面促进应激反应的终止和恢复，重新形成稳态，同时形成对应激源相关反应的记忆，以对抗未来的应激。当糖皮质激素受体功能障碍，与糖皮质激素结合受损，导致HPA负反馈机制失调并持续亢进，糖皮质激素水平持续过高。 糖皮质激素受体功能障碍参与抑郁症及应激所致抑郁行为病理机制的论断已经得到越来越多研究的验证。抑郁症病人基础状态下、服用糖皮质激素类药物氢化泼尼松和地塞米松后，唾液中糖皮质激素的水平都显著高于正常人，即大部分抑郁症病人服用地塞米松并不能抑制糖皮质激素的分泌（即糖皮质激素抵抗），说明糖皮质激素受体功能障碍、HPA轴负反馈机制失调及亢进。慢性应激下调海马糖皮质激素受体表达，降低海马CA3区糖皮质激素受体和地塞米松的结合能力，导致血液中糖皮质激素水平升高。遗传学的研究表明，糖皮质激素受体低表达的基因突变小鼠表现出应激诱导的皮质酮分泌增多，并且地塞米松和CRH测试也显示皮质酮抵抗，且应激后无助样行为增多。特异性前脑区（包括海马、前额叶皮质、外侧杏仁核）糖皮质激素受体基因敲除导致HPA轴负反馈机制失调及小鼠焦虑和抑郁行为增加；杏仁核中央核糖皮质激素受体的损坏则导致操作性恐惧行为的缺失。 2.2 糖皮质激素受体功能障碍导致神经可塑性损伤 抑郁症的临床和基础研究都指出可塑性改变是抑郁症的病理表现形式，也是很多脑功能异常和行为改变的神经基础。抑郁症脑成像表明抑郁症病人存在前额叶、海马、纹状体灰质体积缩小等可塑性改变。糖皮质激素类药物治疗也引起抑郁症患者外显记忆的损伤。而动物研究方面，外源性长期注射皮质酮或饮用混有皮质酮的水引起动物糖皮质激素受体减少，海马神经再生减少，锥体细胞凋亡及顶端树体萎缩和收缩，神经纤维网减少，即外源性高水平的糖皮质激素损伤了糖皮质激素受体的功