2010-TDM-final课件.ppt

药物有效血药浓度和中毒浓度范围 药物有效血药浓度和中毒浓度范围 奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加2.5倍 长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时 六 治疗药物监测应注意的几个问题 1 影响血药浓度与药效关系的因素 2 血药浓度测定方法的建立和验证 3 采血时间 4 治疗药物浓度监测的常用标本 1 影响血药浓度与药效关系的因素 老年人靶器官对药物的反应性可发生改变 2 血药浓度测定方法的建立和验证 测定什么？ 血药浓度测定方法的验证 特异性 浓度测定线性范围 精密度（批内、批间） 准确度 灵敏度 样品稳定性 方法学质控 2）标准曲线和线性范围 3）精密度 日内RSD、日间RSD 4）准确度 分析方法的回收率 5）灵敏度 最低检测浓度或定量限 6）样品稳定性 7）方法学质控 3 采血时间 目前仅8%的药物需要进行TDM 有些需要进行TDM的药物治疗窗尚不明确 建立TDM实验室(人员、制度、ＳＯＰ、仪器、试剂等） 建立检测药物代谢酶亚型基因芯片技术 建立体液药物浓度分析方法学 建立TDM内部和外部质控 建立TDM报告系统 了解患者情况，建立药历 根据信息，设计个体化给药方案 治疗方案调整 治疗药物监测中的理论基础是血药浓度与药效直接相关。但应指出，许多因素如活性代谢物、手性药物对映体、效应器官对药物的反应性等均可影响血药浓度与药效之间的相关性。由于有上述复杂因素的存在，对测得的血药浓度结果作解释时必须慎重。 例如，普鲁卡因胺的体内活性代谢物乙酰普鲁卡因胺（NAPA）半衰期较长，且主要通过肾脏排泄。在普鲁卡因胺给药2天以上，NAPA可在血浆蓄积，肾功衰竭病人NAPA严重蓄积可达原形药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺血浆浓度低于有效浓度，仍可产生明显的抗心律失常作用。 在上述情况下仅测原形药的浓度显然不能反映真实情况，应该测定活性代谢物的血浆浓度。 例如，环己巴比妥的S型对映体有药理活性，但其清除率仅为非活性对映体（R型环己巴比妥）的1/3。故S型环己巴比妥具有较高的血药浓度且半衰期较长。在临床上当给予消旋体R，S-环己巴比妥后，该消旋体的血药浓度低于有活性的S型对映体，故测定消旋体的血浆浓度不能反映活性部分的血药浓度与效应之间的相关性。 在评价血药浓度时必须重视靶器官（效应器官）对药物反应性的影响。疾病的病理过程或某些治疗措施能够改变靶器官对药物的反应性。这时，即使血药浓度相同，也能可引起不同的药理效应。例如低血钾、高血钙、甲状腺功能低下以及心肌缺血等因素均能增强心肌对地高辛的敏感性。此时，地高辛的血浆浓度虽在治疗范围之内也可出现毒性反应。 特殊病人群体 如老年人靶器官对药物的反应性可发生改变，这种改变与药代动力学改变无关。 例如，老年人往往对中枢抑制药的敏感性增强，结果使得该类药物的安全范围变得更窄。相反，老年人对?-肾上腺素受体激动剂及阻断剂的反应性降低，这可能与老年人?-受体数目减少有关。 许多药物在反复应用时可产生耐受性，即使血药浓度在相同范围内也可出现不同的药理效应。 （4）血药浓度与药效无关或很少相关的情况 血药浓度与药效无关主要指那些与受体呈不可逆性结合的药物。因为它们的效应持续时间较药物在血中停留时间长，即使它们在血浆中消失，其作用仍能维持较长时间。例如单胺氧化酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、利血平等。 液质联用（LC-MS）——确定分子结构 高效毛细管电泳法(HPCE)——手性药物 特异性（specificity）即专一性，是指所建立的方法必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的分析。 线性（linearity）是指所测定物质与响应间的相关性。这种相关性用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。 标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内的浓度测定结果应能达到试验要求的精密度和准确度，并应覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。 精密度(precision)又称之为重复性(reproducibility)，测得的结果应能够重复。测定方法的精密度用日内、日间相对标准差（RSD）表示。 准确度（accuracy）是指测得的生物样品的浓度与真实浓度的符合程度，一个好的测定方法所得结果应与真实值一致或十分接近。一般用分析方法的回收率来衡量。 灵敏度用最低检测浓度或定量限(limit of quantitation, LOQ)表示。 定量限是标准曲线上最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，一般以ng/ml(?g/L)或?g/ml(mg/L)表示。 多数药物有效血浓度在ng或?g/ml水平，测定方法最低定量限必须在这一水平内。 对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下进行稳定