白细胞介素―17在类风湿关节炎发病机制中的作用进展.docVIP

白细胞介素―17在类风湿关节炎发病机制中的作用进展 　　【摘 要】 白细胞介素-17（IL-17）是一种新近发现的重要的前炎症细胞因子，其在类风湿关节炎患者体内高度表达，提示IL-17与类风湿关节炎有密切关系。综述IL-17在类风湿关节炎发病中的特点、促炎作用、对关节破坏以及治疗等方面的研究进展。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；IL-17；炎症；关节破坏；综述 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一?N主要侵犯关节的慢性系统性自身免疫性疾病，以滑膜细胞增生、多种炎症细胞浸润和微血管新生、血管翳形成以及关节软骨、骨破坏为主要病理特点。其典型症状是慢性、对称性多关节疼痛及肿胀，可伴有骨质破坏，最终导致关节强直畸形和功能丧失。RA分布广，病程长，反复发作，具有发病率高和致残率高的特点。许多细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等直接或间接参与了RA的发生发展过程[1]，IL-17在RA发病中的重要作用越来越受重视。IL-17通过相关信号转导通路，从多个方面在RA关节损害、炎症反应中发挥致病作用。本文就近年来IL-17与RA的相关性研究进展做一综述。 　　1 IL-17的来源及生理功能 　　IL-17于1993年首次被发现并命名，是从激活的噬齿类T细胞杂交瘤中克隆出的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原8（CTLA-8）的cDNA序列产物[2]。IL-17是一种强有力的致炎细胞因子，主要由CD4+效应细胞-辅助性T细胞17型（Th17）分泌，也可由中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等诱导产生[3]。 　　IL-17由155个氨基酸组成，以二硫键形式连接成同型二聚体，分子量为30～35 kDa，含有N-末端信号肽，其编码基因位于染色体6p12。IL-17家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、 　　IL-17F。目前研究最广泛的家族成员是IL-17A，特指IL-17[4]。它与IL-17F位于染色体上的基因位点相近，两者氨基酸序列有55%相同，生物学活性相似，但IL-17F诱导炎症作用弱于IL-17A。相应的IL-17受体（IL-17R）由IL-17RA、IL-17RB、 　　IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE共5个亚基组成，它们都是Ⅰ型单次跨膜蛋白，均含有保护结构基序，包括胞内的SEF/IL-17R结构域（SEFIR）及胞外的纤维连接蛋白Ⅲ样结构域（FNⅢ）。IL-17R 　　广泛分布于肺脏、肝脏、肾脏、脾脏、关节、皮肤等组织。IL-17RA与IL-17RC是IL-17家族主要成员IL-17A与IL-17F的通用受体，IL-17RA与 　　IL-17RF经SEFIR结构域与衔接蛋白核转录因子-κB活化剂（Act1）相结合，活化接头分子肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），继而激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核转录因子-κB（NF-κB）及增强子结合蛋白（C/EBP），发挥免疫应答、促炎反应等多种功能[5]。具体包括：①诱导多种炎症因子如IL-6、IL-1β、TNF-α等产生，参与炎症反应；②提高趋化因子CXCL1、CXCL8、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等表达，招募中性粒细胞聚集在炎症部位，加剧机体炎症反应；③增加一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及基质金属蛋白酶（MMPs）的产生，促进细胞外基质损伤[6]；④与IL-1β、TNF-α等细胞因子相互作用产生协同效应，分泌MMPs及其他促炎因子；⑤上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，加强血管通透性，促进内皮细胞增殖，加速新生血管形成。 　　2 IL-17参与的信号通路 　　MAPK家族主要包括c-Jun N末端激酶（JNK），细胞外信号调节激酶（ERK）1/2、ERK3/4、ERK/BMK1和丝裂原活化蛋白激酶p38等。p38作为MAPK家族控制炎症反应的重要成员，在细胞与体液免疫反应调节中起重要作用，通过活化ERK1/2从而阻止细胞死亡，促进细胞增殖[7]。IL-17A可激活MAPK家族p38、ERK、JNK等信号通路，进而调控炎症因子表达，促进滑膜炎症反应，介导骨与软骨破坏[8-9]。此外，信号转录激活子（STAT）家族蛋白是酪氨酸激酶（JAK）最重要的底物之一，当它被磷酸化后，可形成同源或异源二聚体形式而激活，进而与细胞核内靶基因相结合，促进其转录。STAT家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6蛋白，在RA患者滑膜组织中以STAT3表达最为活跃。活化的STAT3可激活RORTY的表达，从而诱导Th17分泌IL-17等致炎因子，发挥其对关节滑膜的病理作用，加