人用药物生殖毒性检测指导原则.PDF

人用药物生殖毒性检测指导原则 S5 （R3 ） 当前版本：第2 阶段草稿 2017 年7 月5 日 1 / 57 目 录 1 指导原则范围 4 2 引言和一般原则 4 3 生殖毒性评估策略 5 3.1 考虑/原则 5 3.1.1 目标患者人群/治疗适应症考虑 6 3.1.2 药理学考虑 6 3.1.3 毒理学考虑 7 3.1.4 时间考虑 7 3.1.5 生殖毒性试验的其他考虑 7 3.2 阐述生育力和早期胚胎发育毒性的策略 8 3.3 阐述胚胎-胎仔发育（EFD）的策略 9 3.3.1 阐述EFD 风险的常规方法 9 3.3.2 阐述EFD 风险的可选方法 11 3.3.2.1 替代试验的使用 11 3.3.2.2 体外和非哺乳动物的暴露信息 12 3.3.3 作为完整试验的一部分，延迟体内试验的潜在方法 12 3.4 阐述对PPND 影响的策略 13 3.5 毒代动力学（TK ） 13 4 试验系统选择 14 4.1 常规试验动物种属 14 4.1.1 大鼠作为生殖毒性试验的主要动物种属 15 4.1.2 兔作为EFD 试验的第二种动物种属 15 4.1.3 预防和治疗性疫苗动物种属的选择 15 4.2 非常规试验动物种属 16 4.3 其他试验系统 16 4.3.1 疾病模型的使用 16 4.3.2 遗传修饰模型的使用和替代分子的使用 17 5 剂量水平选择、给药途径和时间 18 5.1 所有药物的常规剂量选择，包括生物制品 19 5.1.1 基于毒性的终点 19 5.1.2 基于饱和的吸收、分布、代谢和排泄（ADME ）的系统暴露终点19 5.1.3 基于暴露的终点 20 5.1.3.1 总体与未结合药物暴露的考虑 20 5.1.3.2 高度靶向药物的基于暴露的方法 21 5.1.4 最大可行剂量（MFD）终点 21 5.1.5 限制剂量终点 21 5.1.6 较低剂量水平的选择 22 5.2 疫苗的剂量选择和试验设计 22 6 哺乳动物体内试验的设计与评价 23 6.1 评价所有阶段的三段式试验（A—F） 23 6.2 单一（全程）试验设计 23 6.3 两段式试验设计 24 6.4 重复给药毒性试验和生育力试验的组合设计 24 2 / 57 6.5 数据评估 25 6.5.1 体内试验的数据处理/数据呈现/统计 25 6.5.2 统计 26 7 风险评估原则 26 7.1 生殖与发育毒性的风险评估 27 7.2 哺乳的风险评估 28 8 注释 29 9 术语 30 10 参考文献 34 11 附件 34 11.1 种属的优势/劣势表 34 11.2 体内试验设计 37 11.2.1 生育力与早期胚胎发育（FEED）试验 38 11.2.2 围产期（PPND）毒性试验 39 11.2.2.1 啮齿类动物PPND 试验的优化改良以评估幼龄毒性终点. 41