抗阻胺药物的研究进展.docVIP

抗阻胺药物的研究进展 （1．安徽 合肥 230009．安徽 合肥 230009 摘　要：抗组胺药在结构上与组胺相似，可通过竞争组胺受体而阻断其对外周组织的效应，在临床上有极其重要的作用。本文综述了抗组胺药物的研究进展，重点讲述了抗组胺药中的哌啶类、苯并咪唑类、三环类以及羟嗪类等药物，为研究开发抗组胺药物新药提供了参考。 关键词：抗组胺药；哌啶类；苯并咪唑类 Progress on the Research of Antihistamines drugs WANG Fu-Xiang1，SHEN Yan2 （1.College of Chemical Engineering，Hefei University of Technology，Hefei 230009, China; 2. College of Chemical Engineering，Hefei University of Technology，Hefei 230009, China;) Abstract：Antihistamines drugs is similar with Histamine in structure. It plays an important roles in clinic through blocking peripheral tissues by competitive Histamine receptor. This article reviewed progress of Antihistamines drugs in recent years．It mainly focus on the Antihistamines drugs，such as Piperdine, Benzimidazole, Hydroxyzine, and Tricyclic, etc．We hopes that can provid reference for the research and development of new drugs． Key words：Antihistamines drugs；Piperidines；Benzimidazoles 0 组胺(Histamine)由组氨酸经组氨酸脱羧酶(HDC)脱羧而产生，是人体内分布广、作用强的生物活性物质之一。1910年Dale等首先从霉菌麦角中取得组胺，从而证实了它的存在。20年代组胺被认为过敏性疾病(如鼻炎和荨麻疹)的主要致病介质。目前认为抗组胺药的作用有2个方面：①与组胺争夺效应细胞膜上组胺受体；②与组胺争夺效应细胞膜上的某些酶原物质。抗组胺药物的作用是在当组胺发生作用之前，先与效应细胞膜上的受体或某些酶原物质结合，从而可消除由组胺引起的毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩、呼吸道分泌物增多、血压下降及不同程度的抗胆碱和抗5-羟色胺等作用。抗组胺药大多为碱性的，具脂溶性，在血浆中根据各自的pKa解离为离子化体与非离子化体。非离子化体由它的单纯扩散，可以透过血脑屏障。而阳离子体也因积极地与特异的载体成结合态，具有高的脑内移行性。随着研究的深入，越来越多抗阻胺的药物被发现［１］1942-1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世，从上世纪80年代开始，为改善和克服第一代抗组胺药的嗜睡、口干等不良反应，来替代第一代抗组胺药，第二代抗组胺药和称第三代抗组胺药先后问世［２］ 1 哌啶类 第一个哌啶类抗组胺药特非那丁(Terfenadine，商品名敏迪)于1981年合成, 它无嗜睡和抗胆碱能不良反应,对过敏性鼻炎的治疗很有效，(S)构型的异构体(S)-特非那丁，具有高活性，现已上市应用。在体内特非那丁很快被代谢成羧酸化合物，该代谢物具有较强的抗阻胺活性，之后被开发成第三代抗组胺药非索非那定(Fexofenadine，商品名为Allegra)，它无中枢副作用，且无特非那丁可能出现的罕见的心血管毒性。在此基础上将特非那丁分子中的二苯羟甲基替换为二苯甲氧基的生物电子等排体，得到了一个比特非那丁更有效且作用持续时间更长的非镇静抗过敏药依巴斯汀(Ebastine)，它是新的长效非镇静性第二代H１R1基上的一个苯基替换成哌啶，R2中的叔苯基去掉，从而获得第三代抗组胺药苯磺酸贝他斯汀(Bepotastine Besilate, 商品名Bepreve)，它于2009年9月获美国FDA 批准上市，用于过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的治疗。 Bepreve的Ⅲ期临床是通过237个受试者对Bepreve的两种给药浓度进行结膜过敏性竞争(CAC)试验，其中79个为安慰剂对照，80个使用1.0 mg.mL-1，另外的78个使用1.5 mg.mL-1的Bepreve，一天两次，每次一滴。结果显示，患眼受试者在使用Beprev