长效土霉素注射液的工艺研究.docxVIP

第 9 卷 第 6 期石家庄学院学报Vol.9, No.62007 年 11 月Journal of Shijiazhuang UniversityNov.2007长效土霉素注射液的工艺研究李晶, 常 明, 常永芳, 牟薇, 任蕾( 石家庄学院 化工学院, 河北石家庄050035)摘要: 通过探讨长效土霉素注射液的制备工艺,确定一条最佳生产工艺路线和工艺参数.并对偏重亚硫酸钠、α- 吡咯烷酮、吊白块、PVP 的用量进行了研究.应用正交试验确定了土霉素注射液的处方, 并采用 HPLC 测定了土霉素注射液的含量.结果表明样品室温下稳定, 本工艺适用工业化生产, 质量可控.关键词: 长效土霉素; 注射液; 工艺中图分类号: R978.1+4 R9441+1文献标识码: A文章编号: 1673- 1972( 2007) 06- 0033- 04母猪产后高热, 如不及时治疗会引起母猪泌乳机能下降, 降低仔猪成活率, 甚至造成母、子猪死亡.长效土霉素注射液是上个世纪末由美国辉瑞制药公司最先开发成功的, 是治疗母猪产后高热综合症的首选药物.上市后迅速得到普及. 我国在本世纪初开始这类药物的生产. 但同国外产品比较仍存在较大差距, 主要表现 在稳定性差、工艺控制难等问题. 本文就影响土霉素注射质量的关键因素进行研究, 目的在于优化出最佳的 工艺操作条件, 为国内生产厂家提供参考和借鉴.实验部分11.1仪器与试剂仪器 LC- 10AT 高效液相色谱仪 ( 日本岛津公司) , CLASS- VP 色谱工作站 ( 日本岛津公司) , pHS- 3B 型pH 计( 上海雷磁仪器厂) .土霉素对照品( 威远动物药业提供, 纯度 99.2%) , 土霉素注射液( 本实验自制, 规格为 100ml:20g) , 注射 级土霉素碱( 威远动物药业提供, 纯度 99.2%) , 聚乙烯吡咯烷酮 K17( 上海厚诚精细化工有限公司) , α- 吡咯 烷酮( 博爱新开源制药有限公司) , 甲醛合次硫酸氢钠( 杭州盛利化工有限公司) , 乙腈( 色谱醇, 天津市四友生 物医学技术有限公司) .1.2测定方法参考文献[1]中的色谱条件, 测定土霉素注射液的含量, 色谱条件如下.色谱柱: DiamonsiL C18 柱( 250 mm×4.6 mm, 5μm, 迪马公司) ; 流动相︰0.05 mol/L 磷酸二氢钾溶液- 乙腈,( 用磷酸调节 pH 值至 3.8) ( 30∶ `170) ; 流速: 1.0 mL/min; 柱温: 35℃; 检测波长: 280 nm; 进样量: 10 μL.结果与讨论22.1正交试验由于土霉素溶液易被氧化, 且溶解度低, 故筛选处方时通常要考虑加入抗氧剂、有机溶剂和稳定剂.在已发表的文献[2, 3]中通常采用 α- 吡咯烷酮和 N- 甲基吡咯烷酮混合溶剂作为有机相, 但是 N- 甲基吡咯烷酮刺激性较大, 在使用中经常造成动物痛苦, 影响治疗. 在本研究中, 完全采用刺激性较小的 α- 吡咯烷酮作为有 机相, 也能达到溶解要求. 并以聚乙烯吡咯烷酮( PVP K17) 、α- 吡咯烷酮、甲醛合次硫酸氢钠( 吊白块) 、焦亚 硫酸钠作为考察因素, 进行四因素三水平正交试验, 见表 1.按 L9( 34) 正交表安排 9 次实验, 分别按表中处方配制样品, 每份样品另加入氧化镁 1.6g、土霉素碱 23g,收稿日期: 2007- 05- 30作者简介: 李晶( 1968- ) , 女, 河北廊坊人, 讲师, 主要从事动物病理学、药理学和动物疾病防治研究.表 1 正交试验表 L9( 34)表 2 正交试验结果石家庄学院学报2007 年 11 月34溶解后定容至 100 mL, 并灌装于茶色西林瓶中, 115℃灭菌 45 min, 观察溶液颜色变化, 测定样品含量, 并以灭菌前后含量变化值为指标, 进行因素水平分析, 结果见表 2.灭菌条件的选择2.3根据注射液灭菌前后变化值越大样品稳定性越差的原则, 筛选的最优结果为: A1B3C3D3.通过对结果进一步分析可以看出, 吊白块对注射液稳定性的影响最大, 而 α- 吡咯烷酮影响较小.结果基本一致.2.2pH 的控制这与一些文献[3]中报道的根据土霉素注射液的质量标准, 本品的 pH 的范围在 8.3～8.8. 故分别采用单乙醇胺、双乙醇胺、5%碳酸氢钠、1%氢氧化钠作为 pH 调节剂, 结果见下表.表 3 pH 调节剂优化试验表 3第 6 期李晶, 常 明, 常永芳, 等: 长效土霉素注射液的工艺研究35根据注射液的一般要求, 为保障使用的安全性, 需对灌封后溶液进行灭菌. 选择 100℃, 30 min; 100℃, 45min; 115℃, 45 min