拉米夫定的合成研究.pdfVIP

拉米夫定的合成 张超 安晓霞 张志慧 杨渐飞 东北制药总厂 沈阳 110026 联合国发表2000年度世界人口预测报告指出 自从艾滋病在20世纪80年代开始传播以来 全球 一样已有2180万人死于艾滋病 2000年全球共有3610万人携带艾滋病病毒 530万人为当年得病 300 万人死亡 今后5年内预计将有1550万人死于艾滋病 受艾滋病严重影响的国家将增加到45个 目前 全世界有3.5亿乙型肝炎病毒携带者 其中75%在亚洲和西太平洋地区 该病的发生率中国 最高 拉米夫定 LAMIVUDINE3TC属核苷类抗病毒药物 是艾滋病病毒 HIV和乙型肝炎病毒 HBV 基因组织复制所必须的逆转录酶的有效抑制剂 拉米夫定被誉为联合治疗艾滋病处方中常用药物之一和 全球第一种有效治疗慢性乙型肝炎的口服药物 本文中报导了以乙醛酸和1 4-二噻烷-2 5-二醇为原料合成拉米夫定的方法 乙醛酸 1 和1 4-二噻烷-2 5-二醇 2 在甲基叔丁基醚中回流共沸脱水 得到反式-5-羟基-1 3-氧硫杂环戊基-2- 羧酸 3 收率58%在浓硫酸催化下 用醋酐处理反式羧酸 3 得到1 2的顺式 4 和反式-5-乙 酰氧基-1 3-氧硫杂环戊基-2-羧酸 5 在苯中结晶得到单一反式异构体 5 收率44%反式异构 体 5 和L-薄荷醇反应得到1 1的非对映异构体 2S5S 6 和 2R5R 7 --[ 1 R 2 R 5 R -薄荷基-5 R -乙酰氧基-1 3-氧硫杂环戊基-2 R -羧酸酯] 从中分离出 2R5R异构体 7 收率31%2R5R异构体 7 和硅烷化的胞嘧啶 8 在TMSI的存在下反应得到了预期的顺 式核苷 9 --[ 1 R 2 R 5 R -薄荷基-5 S -胞嘧啶-1 -基-1 3-氧硫杂环戊基-2 R - 羧酸酯] 收率75%顺式核苷 9 用氢化锂铝还原得到拉米夫定 收率85% 拉米夫定的合成 张超 安晓霞 张志慧 杨渐飞 东北制药总厂 沈阳 110026 联合国发表2000年度世界人口预测报告指出 自从艾滋病在20世纪80年代开始传播以来 全球 一样已有2180万人死于艾滋病 2000年全球共有3610万人携带艾滋病病毒 530万人为当年得病 300 万人死亡 今后5年内预计将有1550万人死于艾滋病 受艾滋病严重影响的国家将增加到45个 目前 全世界有3.5亿乙型肝炎病毒携带者 其中75%在亚洲和西太平洋地区 该病的发生率中国 最高 拉米夫定 LAMIVUDINE3TC属核苷类抗病毒药物 是艾滋病病毒 HIV和乙型肝炎病毒 HBV 基因组织复制所必须的逆转录酶的有效抑制剂 拉米夫定被誉为联合治疗艾滋病处方中常用药物之一和 全球第一种有效治疗慢性乙型肝炎的口服药物 一 合成路线选择 拉米夫定的主要合成方法有以下几种 以乙醛醇的苯甲酸酯和巯基乙醛为主要原料 反应路线较短 操作简便 但合成出产物是拉米夫定 与其对映体的混合物 拆分难度较大 [1] 以乙醛醇的苯甲酸酯和旋光性的硫代乳酸为主要原料 反应路线较短 操作不难 经过二次的顺反 [2] 异构体分离 可以直接得到拉米夫定 但其原料旋光性的硫代乳酸难以制备 限制了这条路线的应用 以L-古洛糖为原料可以直接合成拉米夫定 但反应路线太长 难度太大 [3] 以乙醛酸和1 4-二噻烷-2 5-二醇为原料 反应路线较短 操作不复杂 在这条反应路线中引入 [4] 了薄荷醇作为手性拆分试剂 可以直接得到旋光性的拉米夫定 整个反应的原料来源不困难 因此选 择了这条合成路线 OH O O O O OH S + S