外周5-HT与相关疾病的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 外周5-HT与相关疾病的研究进展 林闽 傅继华(中国药科大学生理教研室 南京 211198) 　　 　　【摘要】5-HT是一类重要的神经递质和信号分子，在中枢神经系统和外周均发挥重大作用。本文主要综述了与外周5-HT相关的疾病，以及对5-HT作为相关疾病治疗新靶点的展望。 　　【关键词】5-HT 5-HT受体 最新进展 靶点 　　【中图分类号】R457.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）49-0057-02 　　1.5-HT 及其受体 　　5-HT又名血清素，是体内重要的自体活性物质和中枢神经递质[1]。在人体内，约90% 5-HT由肠道嗜铬细胞合成。嗜铬细胞摄取色氨酸，在TPH1的作用下转化为5-羟色氨酸, 然后在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下转变为5-HT，储存于囊泡内，与ATP一同储存于嗜铬细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT从颗粒内释放，弥散到血液中，输送到全身各部位发挥作用[2]。 　　5-HT在中枢神经系统和自发性神经系统中发挥巨大作用。在中枢神经系统，5-HT作为中枢神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，参与心情、痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。中枢神经系统5-HT含量或功能异常，可能与精神病，偏头痛等多种疾病的发病有关，相关研究较为全面和成熟[3]。在外周，血清素调节血管收缩和舒张，胃肠运动性，细胞增殖，凋亡和血小板聚集。 　　5-HT 通过与 5-HT 受体（5-HTR）结合发挥作用。5-HT受体亚型复杂，现已发现有7大类受体存在,即5-HT1-7受体。这7类受体又被进一步分为若干个亚型[4]。目前,对5-HT1受体和5-HT2受体的研究最为广泛。5-HT1受体又被分为5-HT1A-1F受体亚型,而5-HT2受体被分为 5-HT2A受体、5-HT2B受体和5-HT2C受体[5]。5-HT 受体家族的复杂性表明决定了5-HT可通过多种途径产生多种作用。5-HT 与不同的受体亚型结合，可产生不同的生物活性。针对 5-HT 而研发的药物也因此产生多种药理作用。 　　5-HT 在中枢及外周神经系统中都发挥重要的作用。虽然接近98%的5-HT存在外周，然而对于5-HT的生理功能的认知主要集中于中枢系统，对于其外周作用尚未得到广泛而深入的研究。随着近几年越来越多的关注，5-HT外周作用得到了一定程度的挖掘，以下就外周5-HT与相关疾病的作用作进一步的阐述。 　　2. 5-HT与相关疾病 　　2.1 5-HT2受体与肝胆相关疾病 　　5-HT是一种具有多种生理功能的物质,具有促进多种组织细胞增殖的作用, 如血管平滑肌细胞、乳腺细胞等。在增殖过程中5-HT2A受体是其结合并发挥作用主要的受体类型。在肝脏中, 肝细胞、胆管细胞、血窦内皮细胞、星形细胞等都有不同类型的5-HT受体, 5-HT参与了肝纤维化、肝脏血流的调节和胆管细胞再生等多种生理过程。 　　当前研究表明，部分肝切除后的肝再生需要大量生物分子组成的三大信号网络，即细胞因子、生长因子一级代谢性介质。肝脏高效而同步再生需要这些信号的精确融合才能得以实现。而在众多参与肝再生的因素中，血小板和血小板源5-HT引起了学者高度重视。有文献指出，慢性肝病通常与血小板减少症或血小板疾病相关。而近期研究则发现，是小板源5-HT是血小板参与肝再生的主要物质。Lesurte等[3]的研究表明，在部分肝切除后，5-HT受体亚型2A和2B mRNA表达增加，而这些受体的拮抗剂则可抑制肝细胞的再生。在血小板减少的小鼠中，激活5-HT可恢复肝细胞的增殖。此外，在敲除去其限速合成酶tph1的小鼠中，由于不能合成外周5-HT，在肝部分切除术后也表现出了肝再生不全的现象，而在注射5-HT前体5-羟色氨酸后这一现状可得到明显改善。亦有研究发现[6]，当给予5-HT2受体拮抗剂时，可阻碍大鼠部分肝切除后的肝再生作用。而酮舍林的这一作用仅发生在当其给药时间靠近G1/S调控点，这表明5-HT2受体信号在5-HT激活大鼠肝DNA复制中起到调控作用。5-HT激动剂稳定肝脏微循环并防止部分肝移植的失败。类似地，5-HT受体激动剂通过依赖血管内皮细胞生长因子的途径改善老年肝灌注和通过恢复老年小鼠肝再生的不足。 　　越来越多的证据表明，5-HT参与肝脏的许多病理条件。例如，5-HT促进在缺血/再灌注后组织损伤的修复。近期对TPH1缺陷的小鼠研究中[7]，在其血小板功能受损和免疫性血小板减少的情况下，研究血小板在正常肝缺血再灌注损伤的作用。发现无论抑制血小板功能或是血小板耗尽均不能减少缺血后的组织损伤。然而相反的是，缺血后造成的炎症免疫，以